Terapia Hormonal Posmenopáusica y el Riesgo de Cáncer de Mama

Una opinión diferente

LEON SPEROFF*

Objetivos instruccionales

1. Revisar el impacto de los recientes datos del Women’s Health Initiative (WHI).
2. Identificar el riesgo de cáncer de mama asociado con tratamiento hormonal exógeno.
3. Explicar por qué la exposición a estrógenos progestinas puede ser benéfica.

La más importante pregunta sin respuesta es si la terapia hormonal posmenopáusica inicia el crecimiento de nuevos cánceres de mama o si los resultados epidemiológicos reflejan un impacto de tumores preexistente. Observaciones que favorecen un impacto sobre tumores preexistentes incluyen: 1) En los estudios que reportan un aumento del riesgo, la evidencia aparece con relativa rapidez, dentro de unos pocos años; 2) El regreso de los riesgos de peligro en el brazo de estrógenos-progestinas casi a 1 en el año 6, y en los datos observacionales un regreso a la línea de base inmediatamente después de descontinuar la terapia; 3) No hay diferencia en los cánceres invasivos de mama en los brazos de tratamiento y placebo del WHI; y 4) Gran cantidad de literatura documentando bajo grado y estado de la enfermedad en las usuarias de hormonas, resultan en mejores tasas de supervivencia.

El WHI está de acuerdo con la evidencia convincente en la literatura de que la terapia hormonal posmenopáusica no aumenta el riesgo de cáncer de mama más allá de los ya asociados con reconocidos factores de riesgo, tales como una historia familiar positiva1.

El conocimiento convencional

En la década pasada, un gran número deestudios casos-controles y de cohorte indicabanun pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama con la terapia hormonal posmenopáusica. En general, la mayoría de estos estudios indicaban un mayor riesgo asociado con estrógenos-progestinas comparados con tratamiento de estrógenos solos. La impresión de que la exposición a estrógenos-progestinas fuera más dañina fue reforzada cuando los clínicos confrontaron con resultados en los dos brazos suspendidos del WHI.

El segundo reporte del WHI sobre cáncer de mama en el brazo de estrógenos progestinas resultó en pequeños cambios de los riesgos relativos publicados en el reporte inicial.2 Elcáncer de mama invasivo se aumentó: 199 casos en el grupo tratado y 150 en el grupo placebo (RR 1.24 IC 1.01-1.54).2 Sin embargo, en la última actualización, después de ajustar para múltiples factores reconocidos de influir en el riesgo de cáncer de mama, el RR fue 1.20, y los índices de confidencia incluyen el 1 (0.94-1.53).3 El aumento se concentró en mujeres que usaban hormonas antes de entrar en el estudio. A pesar de lo grande de este estudio y la randomización, hay diferencias en el grupo placebo; una incidencia más baja de cáncer de mama por año en las usuarias previas comparadas con mujeres sin exposición previa, más diferencias en usuarias previas de factores de riesgo asociados con cáncer de mama tales como fumar, uso de alcohol y baja densidad ósea. Sin embargo, la impresión continúa siendo un mayor aumento en cáncer de mama en el brazo de estrógenos-progestinas comparado con el brazo de solo estrógenos.

Los resultados actualizados, en el suspendido brazo de solo estrógenos del WHI, no detectaron un aumento del riesgo de cáncer de mama asociado con la terapia hormonal; indudablemente, el grupo adherente al tratamiento demostró reducción estadísticamente significativa en el cáncer de mama invasivo (RR 0.67; IC 0.47-0.97). Esta notable diferencia entre los dos brazos suspendidos permite a muchos concluir que los resultados indican un efecto adverso de la exposición a progestinas, o más directo, que no hay aumento del riesgo después de cinco años de uso de solo estrógenos en contraste con un aumento del riesgo con estrógenosprogestinas.

No se puede enfatizar muy fuerte, en mi opinión, que no es apropiado comparar los dos brazos cancelados del WHI y concluir que las diferencias reflejan el efecto de la exposición a progestinas. Aún los investigadores del WHI previenen a los clínicos de evitar comparar los dos brazos del estudio porque las participantes en ellos difieren considerablemente.5 Con relación a los riesgos de cáncer de mama, las mujeres en el brazo de solo estrógenos tenían una mayor tasa de exposición previa a hormonas y por más largo tiempo de duración de uso. Es posible que más temprano y el mayor uso de terapia hormonal antes de la participación en el estudio identifique aquellos individuos con tumores preexistentes quienes fueron entonces excluidas de participar, resultando en la incidencia más baja de cáncer de mama en el grupo tratado. Los resultados de cáncer de mama en el WHI no nos permiten contestar la importante pregunta si la exposición a estrógenosprogestinas tenía un riesgo mayor de cáncer de mama o si los tumores preexistentes responden diferente a varios regímenes de hormonas, resultando en diferencias en los reportes epidemiológicos.

Una opinión diferente

Estudios recientes apoyan la conclusión de que el riesgo relativo de cáncer de mama es mayor en usuarias de combinaciones de estrógenos y progestinas. El efecto se circunscribe a tumores RE+/RP+, principalmente cánceres lobulares. ¿Esta conclusión refleja una detección temprana de tumores mejor diferenciados, una consecuencia de una favorable respuesta de tumores preexistentes a la exposición de estrógenos-progestinas?

Casi cada estudio que ha reportado un aumento en el riesgo de cáncer de mama con terapia hormonal posmenopáusica ha encontrado el aumento en pocos años. Recordemos que aunque el tiempo de desarrollo de cáncer de mama es muy variable, en general, un tumor dobla su tamaño cada 100 días. Una célula maligna necesita aproximadamente siete años para ser detectable por mamografía y diez años para crecer hasta que se detecta clínicamente una masa de 1 cm; pero para este tiempo un tumor de 1 cm ya ha progresado a través de duplicarse 30 a 40 veces en tamaño, lo cual se estima estar asociado con enfermedad fatal.6 El rápido hallazgo de un aumento de riesgo en pocos años sugiere que los estudios epidemiológicos están detectando tumores preexistentes.

Las estadísticas de cáncer de los EUA han indicado una rápida disminución de la prevalencia inmediatamente después de la publicidad alrededor de los reportes del WHI. Los datos nacionales revelan un 7% de disminución de cáncer de mama en el 2003, más grande en mujeres entre 50 y 69 años de edad y la mayoría con tumores RE+.

El cáncer de mama disminuyó 10% en el programa Northern en los años 2003 y 2004.8 Esto es consistente con los hallazgos uniformes en estudios de cohorte casos controles de un aumento del riesgo de cáncer de mama solo en usuarias actuales, con una rápida reducción después de la suspensión del tratamiento. Los reportes americanos más bien reflejan cánceres existentes justo antes del límite de detección en el 2002 que mostró una disminución o una detención en el crecimiento. Otras explicaciones no deben descartarse, tales como una disminución en la prevalencia de tamizaje mamográfico. Sin embargo, un impacto de tumores existentes es apoyado por el otro lado de la moneda, aparente en estadísticas de cáncer de mama derivadas del área de Ginebra, Suiza. Comenzando en 1997, el pico de incidencia de cáncer de mama en el área de Ginebra se movió al grupo de mujeres jóvenes (60-64 años), con un aumento que se presentó solo en estado I y II de la enfermedad con tumores con RE+ en usuarias de hormonas.9

Estudios viejos sobre el contenido de receptores estrogénicos en cánceres de mama diagnosticados en usuarias de hormonas fueron limitados por el pequeño número de pacientes. Además, estudios recientes examinando el estatus de receptores estrogénicos tienden a ser más exactos en las medidas del estatus del receptor. En el estudio Nurse’s Health, el uso de terapia hormonal posmenopáusica se ha asociado con un aumento significativo de los cánceres RE+/RP+, pero no en la enfermedad con estrógenos negativos.10 Esta relación, mayor en mujeres delgadas, fue más fuerte, observada más pronto con el uso de estrógenos-progestinas, un aumento significante con cinco o menos años de uso combinado y no aumentó con uso de cinco años o menos de estrógenos solos. En una cohorte de mujeres del área de Lund, Suiza, un aumento del riesgo de cáncer de mama se reportó solo en usuarias de estrógenosprogestina combinados continuos, y este aumento fue observado dentro de los dos años de uso.11 Otros estudios epidemiológicos han reportado similar riesgo mayor en usuarias actuales de estrógenos-progestinas combinados continuos, concentrados en enfermedad con receptores estrogénicos positivos.12-16 Indudablemente, el uso de terapia hormonal es el mayor predictor de enfermedad de receptores estrogénicos positivos.17 En un estudio retrospectivo del programa Northern California Kaiser, se encontró que solo las usuarias actuales de combinación de estrógenos-progestinas aumentó de la diferencia de tumores positivos para receptores de estrógenos.18

Un estudio de cohorte francés comparó la terapia de estrógenos combinada con progesterona micronizada o progestinas sintéticas.19,20 No hubo aumento aparente de riesgo de cáncer de mama con progesterona micronizada pero un riesgo estadísticamente significativo de 1.69 se calculó para progestinas sintéticas. Los autores arguyeron que sus datos indicaban, por lo tanto, que los estrógenos combinados con progesterona eran más seguros. Sin embargo, el riesgo con progestinas sintéticas fue significantemente mayor no solo con menos de dos años de uso, sino también con un año de exposición. Si la terapia hormonal afecta a tumores preexistentes, es posible que progestinas sintéticas más potentes tengan un beneficio mayor en el impacto dirigido a una detección más temprana en este estudio francés.

Estudios in vitro usando análisis por micro ensayos han determinado la red de genes regulados “up” y “down” por estrógenos.21 Los genes que son regulados por arriba por estrógenos son regulados por abajo por el tratamiento estrógenos- progestinas.22 Comparando las usuarias con las no usuarias de hormonas, 276 genes fueron activados por la exposición a hormonas (11 de 13 mujeres usaron estrógenos-progestinas, 2 dos estrógenos solos). Todas las pacientes en este grupo estuvieron libres de recurrencia cinco años después del diagnóstico. En una cohorte de 131 mujeres, aquellas pacientes que mostraban perfil genético asociado a la exposición de estrógenos-progestinas, preferencialmente se beneficiaron con el tratamiento de tamoxifén.22 Este estudio sueco encontró que el uso de estrógenos progestinas alteró el perfil de expresión genética solo en cánceres con receptores de estrógenos positivos. Entre los genes regulados muchos fueron relacionados con DNA reparado o regulación del ciclo celular. Por ejemplo, el gen p63, relacionado en diferenciación tumoral, estaba sobreexpresado en usuarias de estrógenos. Reportes previos han encontrado este gen expresado en tejido normal, expresado parcialmente en hiperplasia ductal y no expresado en cánceres invasivos.23

El receptor de progesterona es inducido por los estrógenos a nivel transcripcional y disminuido por progestinas a nivel transcripcional y translacional (probablemente a través de fosforilación del receptor).24 El receptor de progesterona (en una forma similar al receptor de estrógenos) tiene dos formas mayores, llamados receptores A y B.25 Las dos formas se expresan en un solo gen, una consecuencia de trascripción de dos promotores diferentes, en un complejo sistema de regulación de trascripción.26

Los agentes progestacionales pueden elegir una variedad de respuestas determinadas por la producción de tejido blanco y la actividad de dos formas de receptores con dimerización como AA y BB (homodímeros) o AB (heterodímeros). Los RP-A y RP-B se expresan en varias cantidades en líneas celulares de cáncer de mama y cáncer de endometrio. Los estudios indican que los dos receptores pueden regularse independientemente, es decir, los niveles relativos difieren en el endometrio durante el ciclo menstrual.27 La especificidad tisular en el receptor de progesterona está influenciada por cuál receptor y cuál dímero es activo, y además, las actividades transcripcionales de RP-A y RP-B dependen de las diferencias de las células blanco, especialmente en el contexto del promotor. En la mayoría de las células, RP-B es el regulador positivo de los genes de respuesta progesterona, y RP-A inhibe la actividad de RP-B. Así, la regresión de la actividad transcripcional del receptor estrogénico humano (como también la trascripción gluco-corticoide y mineralocorticoide y de andrógenos) es dependiente de la expresión de RP-A.28,29 Los receptores de progesterona RP-A y RP-B tienen diferentes funciones moleculares, afectando diferentes genes, y, por lo tanto, la respuesta del tejido blanco a la progesterona va a ser influenciada por la expresión diferencial de cada receptor y la relación de concentración, como también el contexto del tejido blanco de proteínas de adaptación.30,31

Las células mamarias RP-A positivas muestran un crecimiento más agresivo, y las isoformas RP-A son dominantes en ausencia de progesterona. Aun sin sus ligandos, los RP-A pueden ejercer regulación génica en las líneas celulares mamarias de receptores estrogénicas positivos.32 En la ausencia de progesterona los RP-A regulan por arriba los genes conocidos como que están asociados con invasión y pobre pronóstico, incluyendo esos genes que promueven resistencia a la apoptosis. En la presencia de progesterona, el RP-B es un fuerte regulador de la trascripción genética. Las mamas de mujeres normales expresan igual cantidad de RP-A y RP-B.

El exceso de RP-A y el cáncer de mama están relacionados. Los tumores positivos para receptores de estrógenos con una alta tasa de recurrencia son ricos en isoformas de RP-A. Cuando los cánceres de mama son menos diferenciados, los tumores metastáticos llegan a ser dominantes con RP-A y RP-B. Los tumores ricos en RP-A con una baja relación RP-A/RP-B son peores y responden menos bien al tamoxifeno.33 El exceso de RP-A está también presente en tejido mamario de mujeres con mutaciones BRCA.34

Así, los receptores de progesterona no son marcadores pasivos de actividad estrogénica. Los tumores RE+/RP+ son bien diferenciados y tienen mejor pronóstico. De la ausencia de progesterona, los RP-A sin ligandos pueden influir adversamente en la biología celular de los tumores positivos para RE. Las células ricas en RP-A tienen más tendencia a ser invasivos, pobremente diferenciados y agresivos. En macacos, los niveles mamarios de RP-A no cambiaron después de tres años de tratamiento con estrógenos conjugados solos.35 El tratamiento con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona produjo una disminución de los niveles de RP-A, produciendo 10 veces más cambios benéficos en la relación RP-A y RP-B. Es posible que la exposición de un tumor positivo para RE a tratamiento estrógenosprogestina puede prevenir una no favorable relación RP-A/RP-B, promoviendo la acción benéfica de RP-B. Además, las progestinas pueden activar los receptores androgénicos, un factor que ha sido demostrado que inhibe el crecimiento y causa apoptosis en las células cancerosas mamarias.36,37

Al contrario que en el endometrio, la proliferación celular en la mama normal y en los tumores RE+ alcanza su pico durante la fase lúteal progesterona dominante del ciclo menstrual.38-41 Esta observación ha sido la fuerza directora detrás del argumento de que la progesterona (progestinas) es el mayor mitógeno en la mama. Sin embargo, los estudios no apoyan un mayor papel para una influencia progestacional adversa. En modelos animales, los estrógenos son los mayores inductores de proliferación y no la progesterona. Indudablemente la evidencia indica que el aumento de la duración de la exposición, la progesterona puede limitar el crecimiento epitelial mamario como lo hace el epitelio endometrial.42-44 Estudios in vitro de células epiteliales de tejido mamario normal revelan que las progestinas inhiben la proliferación.45 La historia con especímenes de tejido mamario humano removido después de que los pacientes han sido tratados con estrógenos-progestinas es más confusa, indicando de una parte que las progestinas inhiben en vivo la proliferación inducida por los estrógenos,42,44,46 y por otra parte, los marcadores de proliferación epitelial y estromal fueron mayores en mujeres tratadas con estrógenosprogestinas.47,48 Sin embargo, las progestinas han demostrado que disminuyen la expresión de una proteína anti-apoptótica,49 y la apoptosis en el tejido mamario es mayor en la fase lúteal que en la fase folicular.50

En el modelo posmenopáusico del macaco, la mayor proliferación celular se observó después de 30 meses de tratamiento con estrógenosprogestinas comparado con estrógenos solos.51 En este mismo modelo, la administración de progesterona no produjo diferencias en los marcadores de proliferación, pero al agregarle acetato de medroxiprogesterona a los estrógenos aumentó la proliferación mamaria cerca del 50% comparado con el placebo.52,53 Sin embargo, en este estudio de dos meses, la administración de progesterona inexplicablemente bajó los niveles sanguíneos de estradiol y estrona en 30 a 50%, en contraste, al no efecto con acetato de medroxiprogesterona. Así, los resultados en el tejido pueden reflejar diferencias de estrógenos, y no diferencias en progestinas. Sin embargo, los experimentos en micos no detectan un efecto benéfico del acetato de medroxiprogesterona: un estudio de dos años reportó más bajos niveles de p53, un gen supresor, y bajos los niveles de caspasa-3, una enzima relacionada con apoptosis. 54 De manera interesante en este experimento, el tejido estromal demostró un aumento de la actividad de caspasa-3 y actividad apoptótica; tal vez cambios paracrinos en tejidos adyacentes pueden hacer una contribución benéfica al tejido mamario alveolar y ductal.

Aunque esta no es una historia uniforme, es posible que el efecto favorable en el tejido de las progestinas es una mejor diferenciación y detección temprana de tumores preexistentes.

Una imprevista cantidad de datos se puede encontrar en dos estudios americanos. Una cohorte retrospectiva en el programa Southern California Kaiser encontró una reducción en la mortalidad por cáncer de mama que fue significante solo entre mujeres con cáncer de mama que fueron usuarias de estrógenosprogestinas, pero no de estrógenos solos.56 Se encontró un aumento de cánceres receptores estrogénicos positivos de bajo grado, y bajo estadío, solo en usuarias actuales de estrógenosprogestinas en un estudio importante por su tamaño: 374.465 mujeres tamizadas en seis centros de mamografía.56 Estos datos son consistentes con un efecto benéfico de tratamiento de estrógenos-progestinas.

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