Estudio de la Administración por Vía Oral de Testosterona y uno de sus Precursores: 4- Androstenediona

 Administración por Vía Oral de Testosterona

GALLO GLORIA1,
LUCRECIA RODRÍGUEZ,
NADIA SAVELIEVA
1 Q.F. Directora Laboratorio de Control al Dopaje.
Coldeportes Nacional

Abstract

Existe la creencia generalizada que la testosterona y sus precursores son de larga permanencia en el organismo y que se usan en el mundo del dopaje sólo como esteroides anabolizantes.

Sin embargo, otra aplicación farmacológica aunque de poco conocimiento que se les puede dar cuando se administran en dosis únicas por vía oral es como estimulantes con acciones psicotrópicas y energizantes.

Generando la falsa creencia que por administrase una sola vez y de esta manera no van a modificar los perfiles hormonales endógenos y por consiguiente no van a dejar evidencias analíticas que permitan presumir su posible consumo.

Para determinar el comportamiento por vía oral de estas sustancias realizamos estudios de excreción en cuatro voluntarios. A quienes se les administraron dosis únicas de Testosterona y de Androstenediona.

El análisis de los resultados obtenidos nos permite concluir que la administración de testosterona libre o sus precursores por vía oral ocasionan incrementos en la relación T/E superiores al límite de sanción (T/E=6) que regresan a la normalidad en tiempos menores a 24 horas, y proporcionan una evidencia experimental del comportamiento de estas sustancias cuando sufren absorción gástrica y en consecuencia efecto de primer paso en el hígado, datos que no son reportados en la literatura.

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La hormona sexual masculina Vía Oral de Testosterona:

Tradicionalmente ha sido utilizada en forma fraudulenta en el ámbito deportivo buscando el efecto anabólico que produce sobre el organismo.

Esta sustancia normalmente es administrada por periodos prolongados de tiempo en dosis moderadas junto con una dieta alta en proteínas. Para producir incremento de la masa muscular y por ende aumentar la fuerza. La resistencia y todo lo que se derive de esto (1,2).

Para este fin se utiliza la aplicación de depósitos oleosos intramusculares de liberación continua y de excreción gradual (3). Que producen modificaciones al perfil hormonal sexual en el período de tiempo de duración del depósito.

Desde el punto de vista del dopaje para establecer un hallazgo analítico adverso. Para testosterona es necesario evaluar la relación con su isómero óptico, la epitestosterona (Ver figura 1).

Según la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) cuando la concentración de testosterona (T) es seis veces mayor que la de la epitestosterona (E), (R T/E >6) se puede empezar a configurar un caso positivo. Este valor de seis ha sido fijado con un amplio margen sobre los valores fisiológicos estadísticamente normales que son usualmente R T/E 1-2.

Según la literatura sólo la testosterona endógena se transforma en epitestosterona (4). Es por esto que esta relación sí permite presumir el consumo de testosterona exógena. Pues esta última no entra en equilibrio con su epímero.

Figura 1.

Sin embargo la determinación del cociente T/E para resolver una administración exógena de testosterona. De sus precursores o una manipulación frente a una situación fisiológica normal puede conducir a falsos negativos.

Pues cuando hay administración en forma controlada las concentraciones pueden permanecer ligeramente inferiores a los límites o a falsos positivos. Cuando existen causas patológicas o se hayan utilizado sustancias específicas como alcohol o ketoconazol que alteran la producción de esteroides andrógenos (5).

Unido a la evaluación de la relación T/E se debe estudiar las concentraciones y las relaciones de los metabolitos de la testosterona como: androsterona, etiocolanolona y 6-hidroxiandrostenediona (Ver figura 2). Este último es el metabolito más representativo cuando hay ingesta de androstendiona (6).

  Figura 2

Hasta hace un lustro era necesario hacer estudios de carácter endocrinológico y controles no avisados en un período de tres meses. Para descartar o confirmar la administración exógena de estos endógenos.

Hoy existen técnicas analíticas como la cromatografía de gases acoplada a la espectrometría de masas de isótopos estables que permite conocer si hay testosterona exógena a través de las alteraciones en los valores del delta de carbono 13 en la muestra.

La testosterona cuando es utilizada por vía oral es fácilmente absorbida y gran parte es metabolizada por el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica. Por lo tanto no es la vía de elección si se quieren efectos anabólicos. Sin embargo sería de utilidad para lograr otras acciones farmacológicas como energizante o estimulante (7,8).

Para evitar las dificultades ocasionadas por el rápido metabolismo se han propuesto formas alternativas que incluyen la implantación de cápsulas. La administración oral en grandes cantidades, el uso de supositorios o gotas nasales y en forma de cremas o de parches.

Otra forma de obviar esta rápida degradación es a través de los esteres de testosterona los cuales al ser menos polares que el esteroide libre. Pueden ser administrados por vía intramuscular en soluciones oleosas las cuales son absorbidas lentamente permaneciendo en el organismo de tres a seis semanas dependiendo del radical que la esterifique.

En la literatura no existen datos sobre la vida media de la testosterona libre cuando se administra por vía oral o estudios de excreción que permitan conocer el comportamiento en las primeras horas de ingestión.

En la década de los 90 surgieron en el mercado una serie de productos o suplementos alimenticios que contenían precursores metabólicos de la testosterona promocionados como sustancias naturales constructoras de músculos:

Entre las que se pueden enumerar la 4-androsten-3,17-diona (denominada en adelante como androstendiona), 19-nor-4-androstendiona y 4-androsten- b,17b-diol (ver figura 3). Las que se pusieron de moda con la falsa creencia que no serían detectadas en los controles al dopaje por transformarse en testosterona. Sin contemplar la limitante que aunque se transformaban dentro del organismo, la hormona seguía siendo de proveniencia sintética y en consecuencia no se convertía en epitestosterona.

Estos compuestos por ser prohormonas rápidamente se transforman en testosterona. Produciendo los mismos efectos farmacológicos pero con la ventaja adicional de retrazar su catabolismo. Las androstendionas se comercializan en cápsulas que contiene 50, 100 ó 300 mg con la indicación de consumir mínimo 300 mg por día durante el tiempo del en trenamiento para lograr el crecimiento de los músculos (9).

Se ha encontrado que en mujeres el 60% de la testosterona circulante proviene de la conversión de androstendiona la cual requiere de este paso porque por sí misma no se une a los receptores androgénicos (10).

Con este trabajo se pretende hacer un estudio de excreción en cuatro individuos aparentemente sanos con dosis única de testosterona y androstendiona administradas por vía oral para establecer el tiempo de máxima excreción. La alteración de los perfiles hormonales.

El tiempo al cual estos valores vuelven a ser normales, y desvirtuar que la testosterona y sus precursores permanecen por largos períodos en el organismo. Y correlacionar la vía de administración con los posibles efectos farmacológicos y en consecuencia su uso como sustancia dopante.

Figura 3.

Metodología para Vía Oral de Testosterona

Tipo de Estudio: estudio de excreción. Los estudios de excreción se realizaron en cuatro individuos sanos. Tabla 1.

Tabla 1.

Se recolectaron alícuotas de la totalidad de las micciones durante 48 horas, tomando una orina antes de la administración como referencia para el perfil hormonal.

Reactivos y materiales: Las muestras se procesaron siguiendo el método del screening IV (anabolizantes) del laboratorio de control al Dopaje de COLDEPORTES. Descrito en el POS PREP 001 acreditado bajo la norma ISO 17025 resolución 25355 de Julio 31 de 2002. Cuyos lineamientos generales a nivel internacional son (11, 12): – Hidrólisis enzimática con la enzima‚ glucuronidasa – Extracción líquido-líquido en medio alcalino – Formación de derivados TMS – Análisis por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS)

Las muestras fueron analizadas utilizando un cromatógrafo de gases con detector selectivo de masas 6890-5973 marca Agilent.

La columna utilizada fue una Ultra 1 de 25 metros con 0.2 mm de diámetro interno y 0.11 Ïm de espesor de la fase estacionaria.

El perfil de excreción se obtuvo al graficar la concentración vs el tiempo. utilizando los iones m/z =432 para la testosterona y epitestosterona, y m/ z=434 para la androsterona y etiocolanolona. Como confirmación del consumo de androstendiona a parte de analizar los compuestos antes nombrados se evaluó su principal metabolito 6-hidroxiandrostendiona a través de los iones m/z 518 y 503.

La identidad de todos los compuestos se logró por la comparación del espectro de masas en modo “full scan” de las sustancias con un estandar de referencia.