|Friday, November 21, 2014

Talidomida como Inmunomodulador, Usos Clínicos  

La talidomida se ha usado con éxito en varios padecimientos dermatológicos y reumatológicos: eritema nodoso leproso, estomatitis aftosa recurrente, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, prúrigo nodular, prúrigo actínico, enfermedad de injerto contra hospedero, y más recientemente ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las úlceras aftosas relacionadas con la infección por el VIH. Revisaremos brevemente la utilidad del medicamento en cada una de estas patologías.

Talidomida y eritema nodoso leproso

El eritema nodoso leproso ocurre en pacientes con lepra lepromatosa y se caracteriza por la aparición de nódulos inflamatorios, usualmente asociados con síntomas sistémicos como fiebre, pérdida de peso, artritis, neuritis, iritis, linfadenopatía, epidídimo-orquitis o proteinuria; la evaluación histológica revela una vasculitis necrotizante.

En 1967 la Organización Mundial de la Salud realizó un estudio doble ciego, confirmando la eficacia de esta medicación en el manejo del eritema nodoso leproso; 10 años después, Sheskin reportó 4.522 casos con una respuesta del 99%. Aun cuando no se ha demostrado un efecto directo contra el Mycobacterium leprae, hay resolución de los síntomas y de las lesiones en las primeras 24 a 48 horas de iniciar la talidomida, encontrándose disminución en la velocidad de sedimentación, mejoría en la conducción nerviosa del nervio cubital (18), disminución en los niveles del TNF-a y disminución en el infiltrado de polimorfonucleares, células T y linfocitos T ayudadores (7); también disminuye la expresión de las moléculas HLA tipo II en los queratinocitos epidérmicos (19) y la producción de la IgM (15). Los hallazgos mencionados han sido corroborados por varios estudios doble ciego, observándose beneficio clínico en 68 % de los casos donde se empleó talidomida vs. 0% con placebo (20).

Talidomida, estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet

Se ha encontrado un franco beneficio del tratamiento con este medicamento tanto en la aftosis bipolar como en la periadenitis mucosa necrótica recurrente (enfermedad de Suttons). Los trabajos de Grinspan (21) y de Revuz (22), éste último comparado con placebo, han mostrado remisiones en un 40% de los casos y mejoría del 35% o más, vs. 8% del placebo. Por lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación (4).

En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización casi inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos (23).

Talidomida y lupus

En cuanto a la utilidad de la talidomida en el manejo de las manifestaciones cutáneas del Lupus Eritematoso Sistémico, hasta 1993 sólo se habían tratado tres pacientes con este diagnóstico (24, 25).

Con respecto a las manifestaciones más importantes de esta enfermedad en la piel, fueron Rubio y González en el año de 1975 los pioneros del uso de talidomida en los pacientes con lupus eritematoso discoide (en el 15% de los casos con cicatrices atróficas en cara, cuero cabelludo, brazos y tronco superior) (26), con buenos resultados; desde entonces más de 200 pacientes han sido tratados, con una mejoría del 90% (24).

Otras lesiones de la piel relacionadas con el lupus eritematoso sistémico son el lupus eritematoso subagudo, la fotosensibilidad, el eritema malar y el eritema crónico inespecífico; cuando ellas son refractarias a otros tratamientos, varias publicaciones de estudios abiertos que utilizaron tanto dosis bajas como elevadas de talidomida (100- 400 mg/ día) han reportado remisiones completas en un alto porcentaje de pacientes (45 al 90%) y parciales en un 25 a 37% luego de 8 a 16 semanas de terapia, con muy pocos efectos secundarios como somnolencia y molestia abdominal que mejoraron al disminuir la dosis y rara vez se presentó neuropatía, con remisión al suspender el tratamiento (24, 27)

Al parecer, la respuesta fue mayor en los pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico que en aquellos que tenían sólo la enfermedad cutánea (26, 27); se presentaron recaídas al suspender la medicación en el 35 al 75% de los pacientes, pero mejoraban al instituir de nuevo el tratamiento. En cuanto a la mejoría de otros síntomas generales, por lo general sólo mejoraban las artralgias, con un efecto ahorrador de esteroides estadísticamente significativo en varias publicaciones (24, 28, 29). No se encontraron cambios en los parámetros de laboratorio cuando se compararon los valores antes y después de recibir el tratamiento con talidomida. En general, estas publicaciones sugieren a la talidomida como una posibilidad terapéutica para las lesiones severas en piel relacionadas con lupus cuando han sido refractarias a otros tratamientos, encontrándose una respuesta muy efectiva con pequeñas dosis, lo cual mejora en forma importante la tolerancia al medicamento (24, 26, 27, 28, 29).

Talidomida y prúrigo actínico

El prúrigo actínico es una fotodermatosis hereditaria relativamente frecuente en Centro y Sur América, de comienzo en la niñez y caracterizada por lesiones papulares y eczematosas infiltradas en cara y zonas fotoexpuestas de extremidades, con erupciones relacionadas con la exposición solar. Londoño trató 34 pacien

tes con talidomida en los años 70 a dosis de 300 mg/ día, disminuyendo paulatinamente hasta la dosis mínima efectiva (15 a 100 mg/ día), con mejoría en promedio a los 50 días y sin efectos secundarios severos (30). La talidomida también se ha empleado en otras fotodermatosis como la erupción polimorfa lumínica, con buenos resultados (31).

Talidomida y prurigo nodular

Este es un desorden caracterizado por la aparición de nódulos extremadamente pruriginosos principalmente en las extremidades, en el cual se ha encontrado respuesta a la talidomida a dosis entre 100 y 300 mg, con control del prurito en dos semanas. En estos casos se ha informado neuropatía periférica como complicación en un 70 a 100 %, al parecer relacionada con un daño nervioso previo que tendría que ver con la fisiopatogenia de la enfermedad. Por lo anterior, se debe usar con precaución en estos pacientes (32).

Talidomida y enfermedad de injerto contra hospedero

Se ha encontrado utilidad tanto en la forma aguda como crónica de esta enfermedad, e incluso se ha visto su beneficio como profilaxis en ratas con riesgo de desarrollarla. Las mejores respuestas se han obtenido en la enfermedad crónica con compromiso de piel, siendo la peor respuesta cuando el compromiso es multisistémico. En estudio con 44 pacientes con enfermedad crónica o en riesgo de desarrollarla, usando talidomida a una dosis de 800 mg/día por 3 a 6 meses, se encontró que 14 pacientes tuvieron remisión completa, 12 remisión mayor del 50 % y 18 no respondieron (33). Se sugiere que la talidomida inhibe los linfocitos T del injerto en una fase temprana del reconocimiento antigénico (34).

Talidomida y pacientes con SIDA

La talidomida se ha empleado para los pacientes con úlceras aftosas orofaríngeas y esofágicas relacionadas con la infección por el VIH; en un estudio doble ciego en 57 pacientes utilizando talidomida por 4 semanas a 200 mg/ día, se encontró cicatrización completa en el 55% de los casos vs. el 7% en los que recibieron el placebo (p < 0.001). Además, se observó mejoría del dolor y la capacidad de alimentarse; sin embargo, el tratamiento en seis pacientes fue suspendido por toxicidad.

Sorpresivamente, se encontró que la concentración del TNF-a y la forma soluble de su receptor aumentaron durante el tratamiento, con aumento también del RNA viral (35). Al contrario, se había descrito que la talidomida suprimía la activación viral en líneas de monocitos en una forma dependiente de la dosis, y en 16 de 17 pacientes con infección por HIV avanzada produjo inhibición de la activación viral en los monocitos de sangre periférica (36). Es muy importante aclarar el significado de estos hallazgos, ya que el TNF-a se ha encontrado aumentado en pacientes con SIDA, donde tiene la mayor importancia en el origen de la caquexia, el síndrome de choque séptico y en la replicación y propagación del VIH-1 (3).

Otras indicaciones de la Talidomida

En forma anecdótica se ha informado su uso en otras enfermedades, como son: pioderma gangrenoso, pustulosis palmoplantar, penfigoide ampolloso, penfigoide cicatricial, pénfigo familiar benigno (Halley – Halley), histicitosis de células de Langerhans, eritema multiforme refractario recurrente, infiltración linfocítica de Jessner, prurito urémico, enfermedad por criohemaglutininas, sarcoidosis cutánea, liquen plano erosivo, paniculitis de Weber Christian, eritema elevatum diutinum, sarcoma de Kaposi, y en algunas entidades no dermatológicas como artritis reumatoidea, colitis ulcerativa y neuralgia pos herpética (4). Además, se ha empleado para el manejo del síndrome de caquexia relacionado con SIDA y para el tratamiento de las manifestaciones clínicas de las infecciones por micobacterias en estos pacientes (5).

Se encuentran en la literatura reportes de varios casos clínicos manejados con este medicamento, con respuestas satisfactorias a dosis que oscilan entre los 100 y 800 mg/día.

Eficacia comprobada en múltiples series
Enfermedad No. casosRemisión
(%)
Dosis
(mg/ día)
Referencias
Eritema nodoso leproso
Prúrigo nodular
Prúrigo actínico
Lupus discoide
Estomatitis aftosa
Síndrome Behcet
Enf. injerto vs.
hospedero
Úlceras aftosas en SIDA 
4522 
16
16
112 
175
66 58

61 

99
16
16
94
165 
54 35

50 

100-400
200-400
100-300
100-400
100-400 
200-400 100-800

100-20 

(15, 37)
(38, 39)
(30, 40)
(25, 41, 42)
(22, 43)
(23, 44 – 46) (33, 47)

(35, 43, 48 – 54)

Los efectos secundarios de la talidomida generalmente son inmediatos y raramente severos, mejoran rápidamente al disminuir la medicación o suspenderla. Con frecuencia ocurre sedación (45 a 90%), más la administración en la noche ayuda a minimizar este efecto; también se presentan: cansancio, cambios en el estado de ánimo, cefalea, problemas de refracción, impotencia sexual, náuseas, vómito, constipación (15 a 50%), dolor abdominal, meteorismo, aumento del apetito, hipotensión, sequedad ocular y de mucosas, prurito, uñas quebradizas, palmas rojas, edema de la cara y extremidades (5%), brote maculopapular con o sin fiebre (hasta en el 36%) y eritrodermia.

Otros efectos secundarios menos comunes incluyen: neutropenia y efectos endocrinos como disminución en la actividad tiroidea, disminución de la libido, estimulación de la ACTH, aumento en la producción de prolactina, hipoglicemia y anormalidades menstruales (1- 5).

Eficacia según reporte de casos
Enfermedad No. CasosRemisiones NeuropatíaDosis
(mg/ día)
Referencias
Pioderma gangrenoso
Eritema multiforme recurrente 
Infiltración linf. de Jessner 
Pustulosis palmoplantar 
Sarcoidosis
Artritis reumatoidea
Histiocitosis de células de Langerhans 
Prurito urémico
Enfermedad por criohemaglutininas
Weber Christian
Colitis ulcerativa 
Neuralgia pos herpética
Penfigoide ampolloso
Penfigoide cicatricial
Proctitis relacionada con SIDA 
Enfermedad de Crohn 
Mieloma Múltiple
Foliculitis perforante en paciente con SIDA 
Caquexia relacionada con SIDA
Micobacterias y SIDA
Microsporidiosis y SIDA
Úlcera genital y SIDA 
Necrolisis epidérmica tóxica


31 
1

7

29
1
1
1
10
1
1
2
1
84
1
28
2
18
1
1
4

24 

6
7

55% 
1
1
1
50 % o más 
1
1
2
1
32%
1
28
2
55%
1
1
1

100-400
100-200 
100 
100-200 
100-200 
300-600 
50-300 
100
 
100-300 
200-400 
100-300 
50-100
50 –100 
300
200-300 
200-800 
100
400  100
(55 – 57)
(58, 59)
(60 – 62)
(46)
(63, 64)
(65, 66)
(67)
(68)
(69)
(70)
(71)
(72)
(61)
(61)
(73)
(74)
(75, 76)
(77)
(78, 79) 
(80) 
(81)
(82)
(83)

El efecto adverso más severo es la teratogenicidad, siendo las focomelias o amelias, las malformaciones más comunes; se acompañan con frecuencia de malformaciones de órganos internos como: estenosis duodenal, fístula esofágica, anormalidades del tubo neural, microoftalmía y malformaciones de oídos. No obstante, no se conocen los mecanismos fisiopatológicos para tales daños; al parecer este efecto se atribuye al radical phtalimide, que nada tiene que ver con la acción hipnótica del medicamento. Se plantea la posibilidad de la supresión de la angiogénesis durante la embriogénesis o la existencia de un metabolito involucrado en la actividad teratogénica. Una sola dosis del medicamento puede resultar en malformaciones fetales, especialmente si se suministra entre los días 34 y 50 de la gestación. Por ello, toda mujer en edad reproductiva deberá ser informada acerca de los riesgos de tomar el medicamento, emplear doble método anticonceptivo y rutinariamente se le practicarán pruebas de embarazo (1 – 4).

Con frecuencia se encuentra como efecto secundario las neuropatías periféricas sensitivas, manifiestas como parestesias simétricas distales y dolorosas, con aparición primero en los pies y luego en las manos. Otras quejas del paciente pueden ser la palidez y frialdad de manos y pies, ataxia, calambres musculares y debilidad muscular, siendo la disfunción motora de aparición tardía y poco usual. Su incidencia varia entre el 1 y 70%, y al parecer no tiene que ver ni con la dosis ni con el tiempo de administración, lo que sugiere una susceptibilidad individual. Se debe tener en cuenta que los pacientes con SIDA pueden presentar más frecuentemente esta complicación por la mayor prevalencia en ellos de neuropatías previas. Del mismo modo, se ha encontrado una frecuencia mayor de esta complicación en pacientes tratados para prúrigo nodular (70-100%) (1-4).

El estudio histopatológico de los nervios muestra degeneración axonal con pérdida selectiva de las fibras de diámetro mayor, sin desmielinización segmentaria, sugiriendo que el proceso es una degeneración neuronal primaria (3). Los cambios electrodiagnósticos son precoces y consisten en disminución del potencial de acción nervioso sensitivo (> del 40%), con conservación de las velocidades de conducción; por ello, se deberá tener un examen de base para todos los pacientes y hacer seguimiento periódico. Si hay una disminución de los potenciales nerviosos sensitivos del 30% debe rebajarse la dosis, y suspender el medicamento cuando dichos potenciales sean menores del 40%. El pronóstico es variable pues se logra la recuperación total luego de dejar el medicamento en el 25% de los casos, hay persistencia frecuente de parestesias en otro 25%, y daño nervioso irreversible en el 50% de los pacientes (1, 2).

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