|Viernes, octubre 24, 2014

Anticuerpos en la Inflamación  

Los anticuerpos son las moléculas de la inmunidad humoral específica y una de sus principales funciones fisiológicas es la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas producidas por los distintos agentes microbianos. Aunque los blancos de los anticuerpos son comúnmente bacterias extracelulares, hongos y parásitos extracelulares, estas moléculas tienen también un papel muy importante en el control de los procesos infecciosos producidos por los microorganismos intracelulares obligados, tales como los virus, debido a que pueden reconocerlos antes que ellos infecten las células o cuando son liberados como viriones desde las células infectadas. Sin embargo, a pesar de su alta especificidad por microorganismos y toxinas microbianas, los anticuerpos requieren de otros mecanismos efectores, tales como el complemento, las células fagocíticas y las células citotóxicas para eliminar los antígenos.

Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B una vez reconocen el antígeno y reciben señales accesorias por parte de los linfocitos T. Este reconocimiento y activación de los linfocitos B ocurre en los órganos linfoides secundarios, hasta donde llegan los antígenos sea en forma libre o transportados por las células fagocíticas mononucleares. Una vez ocurre la activación, los linfocitos B proliferan y un porcentaje de estas células se convierte en células plasmáticas, las cuales son la principal fuente de anticuerpos durante una respuesta inmune. Luego de ser secretados, los anticuerpos entran al torrente circulatorio, difunden hacia los tejidos extravasculares o pasan a las secreciones mucosas para interactuar con los antígenos. Por lo tanto, aunque el reconocimiento inicial de los antígenos ocurre en sitios precisos, la fase efectora de la inmunidad humoral es sistémica.

Algunas de las células B que reconocieron el antígeno y fueron activadas, migran a través del organismo para ubicarse en distintos órganos linfoides, particularmente la médula ósea y el bazo. Dentro de esta población de células, una parte importante continúa produciendo anticuerpos aun años después de que el antígeno es eliminado, pues recibe los estímulos derivados de otras respuestas inmunes contra diversos antígenos a los que se expone el individuo. Otra porción de células B queda como células de memoria con una menor capacidad para producir anticuerpos. De esta manera, si un antígeno o microorganismo ingresa de nuevo al individuo, las células que permanecen produciendo anticuerpos dan los niveles suficientes para tener una protección inmediata contra la infección, mientras que por su lado las células B de memoria se activan un poco más tardíamente para proveer una respuesta mucho mayor de anticuerpos que proteja durante un tiempo más prolongado.

La molécula básica de un anticuerpo está constituida por dos cadenas pesadas idénticas entre sí y por dos cadenas livianas, también idénticas entre sí; cada una de estas cadenas posee una región variable y una región constante. De esta manera, cada molécula de anticuerpo tiene dos regiones variables o de unión al antígeno, cada una de ellas formada por la interacción entre la porción variable de las cadenas pesadas y liviana. Por lo tanto, decimos que una molécula básica de anticuerpo tiene una valencia de 2. Sin embargo, existen moléculas multiméricas de anticuerpos; por ejemplo, la IgM circulante está constituida por 5 moléculas de inmunoglobulinas (pentámero) y por lo tanto tiene una valencia de 10, mientras que la IgA secretora tiene una valencia de 4, debido a que está conformada por dos moléculas de IgA.

Las porciones variables, tanto de las cadenas pesadas como livianas, se forman gracias a fenómenos de recombinación genética entre los varios cientos de fragmentos genéticos que los codifican, proceso que ocurre durante el desarrollo de cada célula individual que se generó a partir de las células precursoras (ontogenia de los linfocitos B). Este mecanismo genético asegura dos aspectos fundamentales para la respuesta inmune:

• Primero, que exista en cada individuo toda la gama posible de anticuerpos que pueden reconocer a todos los antígenos con los cuales se puede encontrar en el transcurso de su vida.

• Segundo, que una vez el linfocito B se ha diferenciado y madurado ya tiene la capacidad de responder de manera específica contra un antígeno determinado.Esto implica que al nacimiento, los seres vertebrados poseen células B con posibilidad de responder contra cualquier antígeno.

Una vez el antígeno se une a las regiones variables de los anticuerpos se producen una serie de cambios conformacionales en toda la molécula que en última instancia también afectan a las regiones constantes; esto permite que las regiones constantes de aquellos anticuerpos que están unidos a los antígenos, puedan interactuar con otras moléculas como receptores Fc o fracciones del complemento, y de esta manera desencadenar los mecanismos efectores. Esto asegura que dichos mecanismos efectores sólo se pongan en marcha cuando el anticuerpo encuentra y se une específicamente a un antígeno.

Existen varios tipos de regiones constantes en las cadenas pesadas de los anticuerpos, lo cual ha permitido definir los isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD) y las subclases de algunas de ellas (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2). Debido a las diferencias existentes entre estas regiones constantes, los distintos isotipos de inmunoglobulinas cumplen con funciones efectoras distintas. Por ejemplo, algunas subclases de IgG tienen la capacidad de unirse a receptores Fc y promueven la fagocitosis de partículas recubiertas con anticuerpos; la IgM y algunas subclases de IgG pueden activar el complemento; por su parte, la IgE se une a receptores Fc específicos presentes en los mastocitos y eosinófilos y desencadena la activación de estas células. De lo anterior podemos concluir que dependiendo del tipo de inmunoglobulina que se produzca durante una respuesta inmune se podrán desencadenar distintos mecanismos efectores en respuesta a un antígeno determinado. Por lo tanto, deben existir mecanismos que permitan a los linfocitos B producir anticuerpos de una clase particular cuando éstos sean más efectivos.

Cuando un linfocito B termina su proceso de maduración en la médula ósea tiene la capacidad de secretar IgM y expresa IgM e IgD en la membrana plasmática. Una vez el linfocito B es activado por el encuentro con el antígeno, recibe señales adicionales que le permiten cambiar el isótopo de inmunoglobulina que puede producir. Estas señales son provistas esencialmente por los linfocitos T y dependen de la interacción física entre ambas células y de la producción de citoquinas por dichos linfocitos T. La principal señal provista por la interacción entre las células es la unión de la molécula CD40 presente en la membrana del linfocito B con el ligando para CD40 (CD154) presente en los linfocitos T; una vez estas moléculas interactúan se transmiten señales hasta el núcleo de la célula B que inducen un cambio en el isotipo de inmunoglobulina, de manera que ya puede sintetizar isótopos distintos a la IgM.

Por su parte, las citoquinas derivadas de los linfocitos T favorecen la especialización en la síntesis de determinados isotipos de inmunoglobulinas. Puesto que los linfocitos T ayudadores sufren un proceso de diferenciación dependiendo de sí el antígeno es intra o extracelular, ellos pueden producir citoquinas con actividades distintas, lo cual las diferencia en células TH1 o TH2, las que a su vez inducen efectos distintos en las células efectoras, incluyendo los linfocitos B. Por ejemplo, los virus y las bacterias inducen la producción de isotipos de IgG dependientes de células TH1, anticuerpos que pueden unirse a los fagocitos y las células asesinas naturales (NK) y/o activar el complemento; por su parte, parásitos tipo helmintos estimulan la síntesis de IgE que depende de células TH2, la cual se une y activa los eosinófilos, los que a su vez tienen una potente actividad helminticida.

Mecanismos efectores de los anticuerpos

Neutralización

Los anticuerpos se unen de manera específica a los microorganismos y toxinas microbianas, lo cual permite inhibir o neutralizar la capacidad infecciosa de los microorganismos y la actividad tóxica de los productos microbianos. La neutralización es la única función de los anticuerpos que es mediada en su totalidad por la unión al antígeno y no requiere de la región constante. Sin embargo, este complejo inmune es eliminado gracias a la unión a los receptores Fc localizados en células de limpieza.

La mayoría de los microorganismos intracelulares ingresan a la células hospederas utilizando receptores específicos presentes en la superficie de estas células. Por ejemplo, el virus de influenza infecta las células del tracto respiratorio por medio de la unión de la hemaglutinina presente en su envoltura, mientras que las bacterias gram negativas usan los pili de su pared para unir e infectar diversas células. Los anticuerpos que se unen a estas estructuras interfieren con la habilidad de los microorganismos para interactuar con los receptores celulares, lo que constituye una inhibición estérica. Sin embargo, en algunos casos, las moléculas de anticuerpo se unen a los microorganismos e inducen cambios en las moléculas de superficie que evitan la interacción con los receptores celulares, este mecanismo representa un efecto alostérico de los anticuerpos. De otro lado, los anticuerpos dirigidos contra toxinas, como la toxina tetánica o la toxina diftérica, bloquean de forma estérica la unión de las toxinas con la células blanco y de esta manera evitan el daño tisular.

La neutralización puede ser mediada por cualquier anticuerpo específico, independientemente de su isotipo. Sin embargo, la mayor parte de los anticuerpos neutralizantes en circulación son del tipo IgG, mientras en las mucosas son principalmente del isotipo IgA. Los anticuerpos neutralizantes más efectivos son aquellos que tienen una mayor afinidad por el antígeno; estos anticuerpos de alta afinidad se producen gracias a un proceso de maduración de la afinidad, el cual ocurre a medida que el antígeno estimula repetitivamente los linfocitos B. Durante este proceso se seleccionan preferencialmente aquellos linfocitos B que presentan una inmunoglobulina de membrana que tiene una mayor complementariedad (y por lo tanto mayor afinidad) con el antígeno. Por ejemplo, la vacunación repetida periódicamente con toxoides o proteínas de membrana induce una respuesta de anticuerpos cada vez más efectiva.

Opsonización y fagocitosis

Las células fagocíticas ingieren microorganismos con el propósito de destruirlos en su interior. En la superficie de estas células se encuentran diversos tipos de receptores que permiten una interacción directa con moléculas de los microorganismos para desencadenar la fagocitosis, lo que constituye un mecanismo de inmunidad innata. Sin embargo, la eficiencia de este proceso se aumenta significativamente si los microorganismos se recubren con otras moléculas que facilitan la interacción entre microorganismos y fagocitos (opsonización). Las células fagocíticas expresan en la membrana plasmática receptores para las porciones Fc de los anticuerpos y para la fracción C3b del complemento; estas opsoninas incrementan la capacidad de los fagocitos para ingerir a los microorganismos.

Los receptores para el Fc de los distintos isotipos de inmunoglobulinas se expresan en muchas poblaciones leucocitarias y cumplen papeles diversos en la respuesta inmune. De estos receptores, los más importantes para la fagocitosis son los receptores para la IgG conocidos como receptores Fcg; existen tres tipos de receptor Fcg, los cuales tienen afinidades distintas por las diferentes subclases de IgG. El receptor Fcg de mayor afinidad es el FcgIR (CD64), el cual se une fuertemente a la IgG1 e IgG3 y débilmente a IgG2 e IgG4. Este receptor FcgI se encuentra en la superficie de los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, y es el principal mediador de la fagocitosis y activación de los fagocitos en respuesta a los microorganismos opsonizados. Puesto que la IgG1 e IgG3 son las inmunoglobulinas que tienen mayor afinidad por el FcgIR, ellas son las opsoninas mas eficientes para promover la fagocitosis. Debido a que las moléculas de anticuerpos que recubren la superficie del microorganismo opsonizado constituyen un arreglo multivalente, ellas presentan mayor avidez (capacidad de unión) por los receptores Fc de los fagocitos que las moléculas de anticuerpo libre.

Además de inducir la fagocitosis, la unión de las partículas opsonizadas a los receptores Fc, especialmente FcgIR, desencadena una serie de señales intracelulares, particularmente fosforilación de proteínas tirosina quinasas, que conducen a la activación de los fagocitos. Esta activación desencadena la explosión respiratoria de las células fagocíticas, gracias a la activación de la NADPH oxidasa (oxidasa de los fagocitos), la cual cataliza la producción de especies reactivas del oxígeno importantes en el proceso de destrucción del microorganismo. Cuando por su tamaño, el microorganismo, célula o parásito no puede ser ingerido, los fagocitos activados a través de los receptores Fc secretan enzimas hidrolíticas y especies reactivas de oxígeno al espacio extracelular donde pueden destruir el agente agresor, pero al mismo tiempo producen un daño tisular importante.

Citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células NK expresan el receptor FcgIII (CD16), el cual tiene la capacidad de unirse a moléculas de IgG que se encuentren recubriendo células; de esta manera, la IgG facilita la lisis mediada por las células NK, fenómeno conocido como ADCC.

El factor FcgRIII es un receptor de baja afinidad que se une a moléculas de IgG que se encuentran agrupadas en la superficie de las células blanco, pero que no tiene capacidad de unirse a la IgG libre, lo cual asegura la activación de las células NK sólo en el momento requerido. Esta interacción del FcgRIII con las células cubiertas con IgG activa la síntesis y secreción de citoquinas en las células NK, particularmente IFN-g, y al mismo tiempo induce la degranulación de los gránulos preformados hacia el sitio de la membrana plasmática que está en contacto con la célula blanco, lo cual conduce a la citotoxicidad de dicha célula.

Los eosinófilos realizan una forma especial de ADCC dirigida contra los helmintos. Estos parásitos son demasiado grandes para poder ser fagocitados y su tegumento es relativamente resistente a los productos microbicidas de los neutrófilos y macrófagos; sin embargo, pueden ser destruidos por la proteína básica presente en los gránulos de los eosinófilos. Debido a lo anterior, el principal mecanismo para eliminar los helmintos consiste en la unión de IgE específica a los antígenos del parásito, y este complejo a la vez se une al receptor Fce de alta afinidad (FceRI) presente en la membrana de los eosinófilos. Esto, conduce a señales intracelulares que permiten la liberación del contenido de los gránulos sobre la superficie del parásito para provocar su destrucción.

Referencias bibliográficas

  1. Peter J. Delves, Ivan M. Roitt. The immune system (First of two parts). N Engl J Med. 343(1): 37-49, 2000.
  2. Peter J. Delves, Ivan M. Roitt. The immune system (Second of two parts). N Engl J Med. 343(2): 108-117, 2000.
  3. Mark J. Walport. Complement (First of two parts). N Engl J Med. 344(14): 1058-1066, 2001.
  4. Mark J. Walport. Complement (Second of two parts). N Engl J Med. 344(15): 1140-1144, 2001.
Complemento y los Anticuerpos en la Inflamación Inflamación Mínima

 

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