Sistema Neuro (Inmuno) Endocrino Difuso

Los sistemas regulatorios mayores –nervioso, endocrino e inmunológico, interactúan y se complementan y su estudio constituye la neuroinmunoendocrinologìa. Están encargados de coordinar e integrar la función de los diferentes tejidos y órganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulación, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estímulos y el sistema inmunológico puede modificar la función endocrina y a su vez está sujeto a modulación nerviosa y hormonal a través de las citocinas producidas por los linfocitos.

Los sistemas regulatorios mayores –nervioso, endocrino e inmunológico, interactúan y se complementan y su estudio constituye la neuroinmunoendocrinologìa. Están encargados de coordinar e integrar la función de los diferentes tejidos y órganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulación, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estímulos y el sistema inmunológico puede modificar la función endocrina y a su vez está sujeto a modulación nerviosa y hormonal a través de las citocinas producidas por los linfocitos.

Los neuropèptidos no sólo se producen en el hipotálamo, sino también en todo el sistema nervioso central y periférico; mientras que los pèptidos hipotalàmicos sí tienen función endocrina, los otros neuropèptidos lo hacen de forma paracrina. Se postuló el exclusivo origen neuroectodèrmico de las neuronas y células endocrinas en capacidad de segregar sus productos de una manera regulada en respuesta a ciertos estímulos, pues comparten un fenotipo que tiene marcadores específicos; hoy se sabe sin embargo que otras células como el inmunocito, pueden tener el fenotipo neuroendocrino de manera parcial, y a veces completa. Estas células del sistema inmune tienen la característica de su movilidad, a diferencia de las neuronas y de las células endocrinas. Así, la comunicación intercelular no sólo está dada por hormonas y neuropèpidos de origen neuroendocrino, sino también por secreciones celulares de diferente origen embriológico como las del sistema inmune; en situaciones de estrés, las células periféricas se pueden comunicar entre sí por citoquinas, interferones y prostaglandinas. Cuando por ejemplo hay una infección por un patógeno, la IL-1 liberada por los macrófagos induce la generación de CRH (en presencia de PGE2), activando el eje que aumenta la producción de cortisol, el que a su vez inhibe la liberación de IL-1, en un verdadero sistema de retroalimentación. El sistema endocrino al cual usualmente nos referimos en este libro es típico de los vertebrados, pero existe en invertebrados, incluso en los multicelulares más pequeños, aunque no en forma tan sofisticada. Algunas hormonas se encuentran en organismos unicelulares donde hay súper imposición de funciones neurológicas y endocrinas.

Sistema endocrino difuso

Las primeras hormonas que se caracterizaron pertenecen al sistema endocrino constituido por las clásicas “glándulas sin conducto”. El concepto del sistema neuroendocrino difuso tuvo origen en la descripción por Feyrter en 1938 de unas células más bien pálidas, diseminadas en tejidos no endocrinos, particularmente en células del aparato digestivo. Pearse y colaboradores en los años setenta mostraron que estas células (neuronas especiales y células endocrinas) son las encargadas de la producción de casi todas las hormonas, excepción hecha de los esteroides. El sistema neuroendocrino difuso, de manera coordinada con los sistemas nerviosos autónomo y somático, controla la función de las vísceras. El concepto de “paraneuronas” de Fujita, reforzó el concepto del mismo origen embriológico en la cresta neural, aunque vemos que otras células como las inmunológicas, de hecho participan en estos controles y señalizaciones.

Pearse y Polak las denominaron células APUD (de las siglas en inglés “Amine Precursor Uptake and Decarboxilation), pues captan aminoácidos precursores y son capaces de someterlos a una decarboxilaciòn; dichas células son argiròfilas (absorben plata), algunas argentafinas (reducen la plata), comparten marcadores como neuropèptidos, cromograninas, ciertas enzimas procesadoras de neuropèptidos, contienen monoaminas como histamina, serotonina y dopamina y gránulos secretorios densos con alguna hormona peptìdica. De esta manera el sistema nervioso se dividiría en tres secciones: la sensorimotora, la autónoma y la endocrina, que a su vez se compondría de la parte central o neuroendocrina (tipo I) y la periférica (tipo II). Las neuronas parvo celulares que producen hormonas hipofisiotropas, las neuronas magno celulares neurohipofisiarias, algunas células adenohipofisiarias como el corticotrofo, el somatotrofo y el lactotrofo, constituyen el sistema APUD tipo I. El tipo II estaría dado por células neuroendocrinas periféricas (originadas en la cresta neural) que se encuentran en el aparato digestivo, piel, ovarios y otros tejidos. Las células de los islotes pancreáticos producen –como sabemos- glucagòn, insulina, PP, somatostatina, en las células alfa, beta y delta o D. La somatostatina por ejemplo puede actuar como hormona, neurotransmisor, de manera paracrina o neurocrina. Sabemos que es importante en la eminencia media para inhibir la producción de hormona del crecimiento en el somatotrofo, pero que responde por la producción de gastrina en las células G, bien de manera paracrina, o a través del vago; que facilita la liberación de acetilcolina para su acción sobre la actividad motora del músculo. En el estómago están las células G productoras de gastrina, en el intestino las que producen secretina, CCK, motilina, somatostatina, GIP, VIP, etc. Las células C de la tiroides producen calcitonina y el CGRP; PTH la paratiroides, inhibina el ovario, angiotensina II el hígado, melanina los melanoblastos de la piel, etc. (Tabla 1).

Tabla 1
NEUROPÉPTIDOS DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO

Activina	Aumenta FSH e inhibe Prolactina y GH
Angiotensina II	Aumenta la presión arterial y libera aldosterona
Colecistokinina (CCK)	Estimula contracción vesicular y flujo biliar, Aumenta secreción de enzimas pancreáticas, Comprometida en saciedad e ingesta de líquidos
Endotelina (ET-1)	Liberación de vasopresina y de gonadotrofinas, Inhibición de prolactina. Potente vasoconstrictor. ¿Balance con óxido nitroso y prostaciclina?
Factores de crecimiento	Moduladores de producción y secreción de hormonas hipofisiarias. El IGF-1 es responsable de la acción periférica de la hormona del crecimiento.
Folistatina	Inhibe FSH y su respuesta a GnRH
Galanina	Estimula secreción de LH
Gastrina	Estimula secreción de pepsina, HCl y secreciones pancreáticas
Inhibina	A y B, inhiben selectivamente FSH
Motilina	Controla motilidad gastrointestinal
Neuropèptido Y	Estimula liberación pulsátil de GnRH y potencia respuesta hipofisiaria
Neurotensina	Vasodilatador, disminuye la temperatura corporal
Opìoides endògenos	Producción regulada por pèptidos precursores (POMC-genera endorfinas, Proencefalinas A y B-genera encefalinas, Prodinorfina- genera dinorfinas.
Péptido auricular natriurètico	Disminuye producción de aldosterona en respuesta a hipervolemia y genera natriuresis
Péptido inhibitorio gástrico (GIP)	Inhibe secreción de gastrina.
Péptido intestinal vasoactivo(VIP)	Es un neuropèptido producido por hipotálamo y aparato digestivo. Relaja este último, inhibe la secreción de pepsina y HCl, es neurotransmisor y aumenta la secreción de agua y electrolitos por parte del páncreas e intestino.
Péptido relacionado con el gen De la calcitonina (CGRP)	Vasodilatador
Polipéptido pancreático (PP)	Aumenta la glicogenòlisis y regula la actividad gastrointestinal.
Relaxina	Inhibe contracciones miometriales, secreción aumentada durante la gestación.
Secretina	Primera hormona descubierta (por Bayliss y Starling), a pH muy ácido, induce la liberación pancreática de bicarbonato y agua.
Somatostatina	Múltiples acciones: inhibe secreción de hormona del crecimiento, libera gastrina, acetil-colina. Se comercializa como ocreòtido.
Otras:Bombesina, endorfinas,encefalinas, enteroglucagòn, leptina,lipotrofinas, sustancia P, eritropoyetina, etc.	Bombesina: regula temperatura. Endorfinas: mejoran estado de animo, otras funciones hipotalàmicas (reproducción, temperatura, dolor). Encefalinas: modulan vías adrenèrgicas. Enteroglucagòn: hiperglicemiante.Leptina, lipotropinas, tienen que ver con función del adipocito. Sustancia P: neurotransmisor sensorial. Eritropoyetina: producida en parenquima renal, es responsable de estimular la producción de hematíes por la medula ósea.

El sistema endocrino entérico.

Una de las partes más coordinadas del sistema neuroinmunoendocrino y que tiene funciones más concretas es el relacionado con el aparato digestivo. De hecho recordamos que la primera hormona descubierta –la secretina, hace un siglo- es parte de este sistema. Muchas de estas hormonas son también neuropèptidos cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal y están en contacto con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secreción hormonal.

Algunas hormonas gastrointestinales que mencionaremos aquí son la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el enteroglucagon y los peptidos del tipo glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la motilina.

Gastrina. Esta hormona es el principal regulador de la secreción ácida del estomago y también promueve el crecimiento de la mucosa gástrica. La mayoría de las células epiteliales del estomago producen moco, ácido clorhídrico y pepsinogeno, liberados al lumen gástrico, mientras que diseminadas entre estas células epiteliales están las G, que liberan a la sangre la gastrina cuando en el contenido gástrico hay peptidos, ciertos aminoácidos, calcio, algunos componentes del café, el vino y la cerveza. Cuando el pH gástrico baja a menos de 3, la secreción de gastrina se suspende. La gastrina puede encontrarse en su forma “grande” (con sus 34 aminoacidos),”pequeña” (17 aminoácidos) o “Pentagastrina” (5 aminoácidos cercanos al terminal C). Los precursores son la preprogastrina y la progastrina. El clivaje post-traduccional de estos precursores da la familia de peptidos mencionada, que tiene idéntico el carboxi-terminal. Un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G es el receptor CCK-B, que liga colecistoquinina y gastrina. Cuando se fija la gastrina se aumenta el calcio intracelular, se activa la proteína quinasa C y se produce fosfato de inositol.

Secretina. De interés histórico, pues fue la primera hormona descubierta hace un siglo, la secretina es la encargada de neutralizar la acidez del contenido gástrico cuando se traslada al duodeno, estimulando la producción de jugo pancreático rico en bicarbonato. Una preprohormona precursora es sometida a proteolisis para dar lugar a la secretina, hormona que últimamente se ha encontrado de utilidad para el manejo de ciertos casos de autismo.

Colecistoquinina. Esta es una hormona del intestino delgado que juega importantísimo papel en la digestión allí, pues estimula la secreción de bilis y de jugo pancreático. Para convertir macromoléculas como proteínas, triglicéridos y polisacáridos en aminoácidos, ácidos grasos libres y monosacáridos se necesita liberar las sales biliares hepáticas que se depositan en la vesícula y liberar también las enzimas pancreáticas. Esta es una de las hormonas cerebro-intestinales y proviene también de una pre-prohormona. Tiene dos receptores, el CCK-B que ya mencionamos y el CCK-A que se encuentra en los acinis pancreáticos.

Peptidos del tipo glucagon. Un gene único codifica la producción de proglucagon en las células alfa de los islotes y en el ileon y colon, donde un proceso proteolitico da lugar –en el páncreas- al glucagon, al péptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP) y a un fragmento grande, estos últimos sin aparente actividad biológica. En el intestino delgado y en el grueso, la proteolisis da lugar a dos peptidos tipo glucagon (GLP-1 y GLP-2), y glicentina, que a su vez se transforma en oxyntomodulina y GRPP. El GLP-1 tiene actividad biológica como aumentador dela liberación de insulina en respuesta al estimulo de glucosa, mientras que el GLP-2 y la oxintomodulina pueden tener algunas otras actividades menos importantes.

Somato-relina. Se produce en el hipotálamo y en las células epiteliales del estomago, a partir de una pre-prohormona. Sus funciones primordiales son las de secretagogo de la hormona del crecimiento y la regulación del balance energético, estimulando el hambre a través de una acción también sobre el hipotálamo.

Péptido inhibidor gástrico. El GIP –inicialmente llamado enterogastrona- es de la familia de la secretina e inhibe la secreción ácida gástrica y la motilidad del estomago.

Péptido intestinal vaso activo. Otra hormona de la familia de la secretina, el VIP contiene 28 aminoácidos y aunque tiene algunos efectos gastrointestinales, su principal acción es vasodilatadora potente y se encuentra también en el sistema nervioso central y periférico.

Motilina. Participa en el control de las contracciones del músculo liso del tracto digestivo alto. Se segrega cada 100 minutos para estimular el complejo motor migratorio, que ayuda a limpiar el estomago y el intestino delgado de material sin digerir. Macrolidos del tipo de la eritromicina tienen una acción motilinica.

Referencias seleccionadas

Akmaev IG, Grinevich VV. From neuroendocrinology to neuroinmunoendocrinology. Bull Exper Biol Med (Moscow) 2001. 131: 22-32.
Bowen R. The enteric endocrine system. En “Pathophysiology of the Endocrine System” 1999. www.arbl.cvmbs.colostate.edu/
Day R, Salzet M. The neuroendocrine phenotype, cellular plasticity and the search for genetic switches, redefining the diffuse neuroendocrine system.
King MW. Common vertebrate hormones. 2002. www.indstate.edu/
Roth J, LeRoith DL et al. Los orìgenes evolutivos de las hormonas, neurotransmisores y otros mensajeros químicos extracelulares. Seminarios de Medicina del Hospital Beth Israel de Boston. 2000. www.genaltruista.com/