|Jueves, octubre 23, 2014

Metoclopramida en Urgencias Toxicológicas  

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia
Adalbeis Medina Lemus M.D.
Médica Cirujana
Universidad Nacional de Colombia
Médica Asesora Centro de Información y Asesoria Toxicológica – CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad – Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

La metoclopramida es un medicamento de origen sintético (4-amino-5-cloro-N-2-metoxibenzamida), derivada del ácido para-aminobenzoico; es una clorobenzamida. Químicamente no tiene relación con la fenotiazina, pero se conoce que sus efectos adversos son semejantes a los producidos por aquella. Este medicamento tiene efecto antiemético y proquinético, por lo cual controla la emesis en pacientes postquirúrgicos, durante y después de la quimioterapia y radioterapia en pacientes con cáncer, sobre todo cuando se utilizan agentes emetógenos como cisplatino o ciclofosfamida. En el embarazo se usa ante vómito severo o persistente, administrándose sólo cuando los beneficios esperados superen los peligros potenciales no identificados para el feto. Como antiemético en la administración de medios de contraste en exámenes radiológicos. Cuando se requieren antídotos por vía oral, dosis repetidas de carbón activado o irrigación intestinal pueden controlar las náuseas y el vómito persistente y estimular la actividad intestinal en pacientes con íleo. También es útil en el tratamiento de la gastroparesia diabética y en la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Facilita la intubación en pacientes con estómago lleno. Incrementa la espermatogénesis en hombres con infertilidad hipoprolactinémica (cuando es usado con prolactina exógena humana).

Se absorbe con rapidez y por completo por vía oral. Sufre metabolismo hepático al combinarse con sulfato o ácido glucorónico. Tiene una biodisponibilidad entre el 30 y 100%. El tiempo en alcanzar el pico sérico es 1-2 horas. El inicio del efecto es en 1-3 minutos después de la administración intravenosa, y en 0.5-1 hora tras la administración por vía oral. Los efectos terapéuticos persisten por 1-2 horas después de una sola dosis. Luego de su absorción se une a las proteínas plasmáticas en un 30%. Se distribuye en la mayor parte de los tejidos y fluidos corporales, atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria, su concentración en leche materna puede sobrepasar la plasmática. Su volumen de distribución es de 3.5 L/kg. Su vida media de eliminación es de 4 a 6 horas, puede ser dosis dependiente y prolongarse hasta por 14 horas en pacientes con trastornos en la función renal. Se excreta, principalmente, por vía renal, eliminándose por orina hasta 39% sin cambios y por bilis, en heces.

Presentación: Clorhidrato de metoclopramida 5mg/ml, viales de 2-10-30-50 y 100 ml. Viales libres de preservativos de 2-10 y 30 ml y ampolletas de 2 y 20 ml.

Mecanismo de Acción:

Actúa a dos niveles: periférico potenciando la acción de la acetilcolina en las terminaciones muscarínicas. Y como antagonista de los receptores D2 de dopamina centrales y periféricos, en la zona gatillo (trigger) del quimioreceptor, suprimiendo el centro del vómito. La mayoría de los efectos son relacionados con la dosis.

Aumenta la respuesta tisular a la acetilcolina en el tracto gastrointestinal superior, al parecer promoviendo la descarga de este neurotransmisor desde las neuronas mientéricas, causando aumento de la motilidad del músculo liso desde el esófago hasta la parte proximal del intestino delgado. Así se acelera el vaciamiento gástrico, al disminuir la relajación receptiva en la parte superior del estómago e incrementar las contracciones antrales. No aumentan las secreciones biliares o pancreáticas. También acelera el tránsito del contenido intestinal desde el duodeno hasta la válvula ileocecal e incrementa la presión del esfínter esofágico inferior. Tiene poco efecto en la secreción gástrica o la motilidad del colon. La vagotomía no suprime los efectos de la metoclopramida. Tiene efecto agonista serotoninérgico (5HT4) mixto.

La metoclopramida es un inhibidor débil y reversible de la colinesterasa; cuando se coadministra intraperitonealmente en ratas con un inhibidor más potente como un órganofosforado (paraoxon), provee algún grado de protección para la colinesterasa contra la inhibición por el paraoxon, después de una exposición aguda y crónica con altas y bajas dosis, respectivamente, tanto in vitro como in vivo, comparándola con tiaprida y pralidoxima. La metoclopramida no influyó significativamente en la mortalidad después de una exposición aguda a grandes dosis de paraoxon.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquier componente según la formulación; sensibilidad cruzada con procainamida por similitud estructural; obstrucción mecánica o perforación intestinal; administración concomitante con fenotiazinas. En pacientes con feocromocitoma, la metoclopramida puede desencadenar crisis hipertensiva debido a que puede aumentar la liberación de catecolaminas. Usar con precaución en pacientes con enfermedad de parkinson y en pacientes con historia de enfermedad mental. Debe tenerse precaución en el tratamiento de niños, jóvenes y enfermos con afección hepática y renal, modificando su dosis y administración. Puede incrementar las convulsiones en pacientes con desórdenes convulsivos. Las formulaciones parenterales contienen preservantes que pueden precipitar broncoespasmo en pacientes susceptibles.

Manifestaciones Clínicas
Efectos Adversos:

A dosis terapéutica, se manifiestan con mayor frecuencia y severidad cuando se usa en la profilaxis del vómito inducido por quimioterapia. El principal efecto adverso es la sedación.

Se ha observado que más del 10% de los pacientes presentan inquietud, debilidad muscular y diarrea. Las reacciones extrapiramidales son las más importantes. Estas son observadas principalmente con dosis elevadas, pero también pueden aparecer después de una sola dosis; se presentan más frecuentemente en niños (incidencia del 25%, siendo la edad más vulnerable) y adultos jóvenes; en la mayoría de los casos sólo se trata de una sensación de inquietud, pero pueden presentarse movimientos involuntarios con distonías o contracciones musculares, inicialmente de la cara, cuello y espalda, incluyendo opistótonos, tortícolis, crisis oculógiras, disatria, protusión rítmica de la lengua, discurso bulbar, asterixis y trismus. También se ha observado ansiedad, psicosis, ataques de pánico, constipación, priapismo, náuseas, vómito, bradicardia sinusal. Puede observarse acatisia y parkinsonismo inducido por drogas. En pacientes ancianos, tratados durante periodos prolongados, se ha descrito disquinesia tardía que puede ser irreversible.

Entre el 1 y 10% de los pacientes presentan insomnio, somnolencia, depresión en pacientes con o previa historia de depresión, variando los síntomas de leves a severos e incluyendo ideas suicidas o suicidio. Rash alérgicos y urticariales, xerostomia, incrementa la lactancia secundaria a liberación de prolactina, pudiendo causar galactorrea, ginecomastia y puede ser contraindicado en pacientes con carcinoma de mama.

En menos del 1% se puede presentar taquicardia, hipertensión o hipotensión, disquinesia tardía, fatiga, ansiedad, agitación, constipación, convulsiones, síndrome neuroléptico maligno, metahemoglobinemia (particularmente en neonatos), y sulfahemoglobinemia (especialmente en terapia con N-acetilcisteína en sobredosis de acetaminofén) han sido reportados. También se puede presentar leucopenia, neutropenia, agranulocitosis.

La metoclopramida puede aumentar los efectos de aldosterona, por su posible actividad liberadora de catecolaminas. Luego de la administración intravenosa se ha informado de trastornos de la conducción cardiaca.

Se debe advertir a los pacientes que no deben realizar actividades que requieran concentración mental durante unas horas después de la administración de metoclopramida.

Intoxicación o Sobredosis:

La intoxicación aguda produce manifestaciones similares a las observadas con las fenotiazinas, pero menos marcadas. Los síntomas incluyen somnolencia, desorientación, irritabilidad, agitación, ataxia, reacciones extrapiramidales, corea, convulsiones, metahemoglobinemia (en niños) e hipertonía muscular. Estas manifestaciones son autolimitadas y generalmente desaparecen dentro de las 24 horas después de la suspensión del fármaco. También se puede observar ginecomastia, hiperprolactinemia, delirio, galactorrea, impotencia, síndrome neuroléptico maligno, bloqueo auriculoventricular, nistagmus, manía, síntomas similares al parkinson, disfunción cognitiva, hipertermia, sabor metálico e hipertensión.

Fue observada metahemoglobinemia en recién nacidos y prematuros que recibieron sobredosis de metoclopramida (1-4 mg/kg/día oral, intramuscular o intravenoso durante 1-3 días o más). No ha sido reportada metahemoglobinemia en pacientes recién nacidos tratados con 0.5 mg/ kg/día en dosis divididas.

Interacciones:

Los efectos de la metoclopramida sobre la motilidad gastrointestinal son antagonizados por los fármacos anticolinérgicos y los hipnoanalgésicos. Pueden potenciarse los efectos sedantes cuando se administra conjuntamente con alcohol, hipnóticos, tranquilizantes y otros depresores del Sistema Nervioso Central. Administrar con precaución en pacientes hipertensos o que estén recibiendo inhibidores de la monoaminoxidasa.

La parálisis gástrica en pacientes diabéticos hace que la insulina administrada pueda comenzar a actuar antes de que los alimentos hayan desalojado el estómago y llevar al paciente a una hipoglucemia. Teniendo en cuenta que la metoclopramida puede acelerar el tránsito alimentario de estómago a intestino y consecuentemente el porcentaje de absorción de sustancias, la dosis de insulina y el tiempo de administración puede requerir ser ajustados en estos pacientes.

La metoclopramida puede disminuir la absorción de los fármacos que se absorben en el estómago (por ejemplo, paracetamol, tetraciclina, levodopa, etanol). También reduce la absorción de la digoxina e inhibe los efectos centrales y periféricos de la apomorfina y anticolinérgicos.

El riesgo de reacciones extrapiramidales aumenta si se administra con otros antagonistas do paminérgicos como haloperidol o fenotiazinas. Puede producir falsa elevación de la hormona tiroestimulante (TSH). Estructuralmente es similar a la domperidona y a la procainamida.

Dosis Terapéuticas:

Lactantes y menores de 30 meses: 0.1 mg/kg día repartidas en tres tomas. Máximo 0.5 mg/kg/ día.

Niños de 30 meses a 15 años. La mitad de la dosis de adulto

Adulto: 1 comprimido 3 veces al día o 1 ampolla cada 8 horas (Amp. de 2ml con 10 mg).

Se han observado efectos tóxicos con dosis mayores de 1-2 mg/kg/día.

Niveles séricos: 10 mg de metoclopramida representan 65 ng/ml en sangre.

Tratamiento:

Medidas de soporte y manejo general según capítulo correspondiente.

1. ABC

2. Lavado gástrico con carbón activado.

3. Administrar protector de mucosa gástrica

4. Las reacciones extrapiramidales responden al tratamiento sintomático y son reversibles después de suspendido el fármaco; algunos requieren administración de fármacos como difenhidramina, anticolinérgicos o antiparkinsonianos.

a. Difenhidramina: durante 2 a 3 días

Adultos 25 a 50 mg VO cada 4 a 6 horas Máximo 400 mg/día

Niños 0.5 -1 mg/kg . (Dosis oral usual: Si < 9 kg. 6.25 a 12.5 mg. y si >9 kg. 12.5 a 25 mg) cada 4 a 6 horas . Máximo 300 mg/día.

b. También se puede usar biperideno.

5. La metahemoglobinemia puede ser revertida por administración intravenosa de azul de metileno. (Ver tabla de antídotos).

6. Eliminación acelerada: múltiples dosis de carbón activado pueden ser útiles. Hemodiálisis no se usa y la diálisis no parece ser un método efectivo de remoción del fármaco en casos de sobredosificación (0-5%).

7. Solicitar pruebas de función renal, hepática y electrocardiograma.

8. Vigilar signos distónicos y signos de hipoglicemia en pacientes diabéticos.

9. Control de signos vitales y patrón respiratorio.

Carcinogénesis y Fertilidad:

La FDA clasifica la metoclopramida en la categoría B; no se han observado efectos adversos fetales. Atraviesa placenta y leche materna, la evidencia sugiere su uso seguro durante el embarazo. No se recomienda durante la lactancia.

Un aumento de neoplasias mamarias se ha encontrado en roedores después de la administración crónica de metoclopramida y de otros neurolépticos estimulantes de la prolactina. No se han llevado a cabo estudios epidemiológicos o estudios clínicos; sin embargo, se ha mostrado una asociación entre la administración crónica de estos medicamentos y la carcinogénesis mamaria; la evidencia disponible es muy limitada.

Estudios de reproducción realizados en ratas, ratones y conejos por vía intravenosa, intramuscular subcutánea y por vía oral con niveles máximos de 12 hasta 250 veces la dosis humana no han demostrado deterioro de la fertilidad o daño significativo sobre el feto debido a la metoclopramida; sin embargo, no hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas.

Y debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos para la respuesta humana este medicamento debe ser utilizado durante el embarazo sólo si es necesario y bajo responsabilidad médica.

Lecturas Recomendadas:

1. Goodman, G. y Gilman, G. Bases Farmacológicas de la Terapeútica. 10ª Edición. McGraw- Hill, 2005
2. Olson K. R. Poisoning & Drug Overdose. 5ª Edition McGraw-Hill USA, 2007.
3. Leikin & Palouceks. Poisoning & Toxicology Handbook. Apha. 3ª Edition. 2002.
4. Pediatría Diagnóstico y Tratamiento. 2ª Edición. Celsus. Bogotá-Colombia. 2003.
5. F. Menniti-Ippolito. et al. Extrapyramidal reactions in children treated with metoclopramide. Italy Journal Pediatric 2004;30:49-52 Original Article. Napoli Italia.
6. Wright, et al. Effect of Metoclopramide Dose on Preventing Emesis After Oral Administration of N-Acetylcysteine for Acetaminophen Overdose Clinical Toxicology, 37(1), 35–42 (1999).
7. Petroianu, et al. Protective Drugs in Acute Large-Dose Exposure to Organophosphates: A Comparison of Metoclopramide and Tiapride with Pralidoxime in Rats. Anesthethic Pharmacology. Mannheim, Germany. 385 2005;100:382–6
8. Sahín et al. Iatrogenic Metoclopramide Toxicity in an Infant Presenting to a Pediatric Emergency Department. Pediatric Emergency Care. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Izmir, Turkey. Volume 17(2), April 2001, pp 150-151
9. Batts, et al. Metoclopramide toxicity in an infant. Emergency Medicine Department, Naval Medical Center, Portsmouth, Virginia, USA.
10. Yis et al. Metoclopramide induced dystonia in children: two case reports. European Journal of Emergency Medicine. 12(3):117-119, June 2005.

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