10 REFLEXIONES SOBRE MENOPAUSÍA, CLIMATERÍO Y TERAPÍA HORMONAL

 

 

SÉPTIMA REFLEXIÓN

 

Los estrógenos y el estudio HOPE:

En la apertura a las bajas dosis

 

“En mi cielo al crepúsculo eres como una nube

y tu olor y forma son como yo los quiero”

Pablo Neruda

 

 

L a palabra estrógeno desde el punto de vista etimológico se deriva del griego, de las raíces estro que signifi ca “frenesí” o “deseo loco” y de gennein que signifi ca “engendrar”. Se sostiene que la palabra estrógeno pudo ser acuñada en el año de 1929 por el investigador Edward Doisy.

 

La historia del desarrollo del conocimiento sobre los estrógenos y su posterior aplicación, es en gran medida apasionante, teniendo una evolución de muchos años. Ya en 1895 Rudolph Chrobak trataba síntomas relacionados con la menopausia con la administración oral de tejido ovárico [2]. Para 1899 se conocía que el ovario producía secreciones endógenas, sustancias que transportadas por la sangre, podían llegar a inducir cambios en el útero y en el resto de los órganos genitales, siendo Josef Halban participe importante de dichos hallazgos.

 

Para 1927 se empezó a utilizar la terapia hormonal farmacológica bajo el nombre comercial de Progynon, primera preparación comercial para el síndrome climatérico, medicamento fabricado utilizando extractos de estrógenos obtenido de placentas de animales [2]. Para esos momentos todavía se desconocía la existencia de los tres estrógenos naturales: estrona, estradiol y estriol. Pronto se observó que la orina de mujeres en embarazo era muy rica en estrógenos, por lo cual la fuente para la producción farmacéutica de estrógenos, cambio de la placenta de animales a la orina de mujeres en embarazo.

  

 

Para inicios de 1930 se logró establecer la estructura molecular de la estrona y a la par fue aislada de la orina de mujeres embarazadas. Para la misma época se determinó que la estrona se encontraba en cantidades abundantes en la orina de yeguas preñadas. También en 1930 se aisló de orina de mujeres embarazas, el estriol. Dos años después se sintetizó el estradiol y dos años más tarde fue aislado desde ovarios de cerda. El estradiol es el más potente de los estrógenos ováricos y es aproximadamente seis veces más potente que la estrona. También en la década de los treinta se sintetizaron esteres de acción más larga como el ácido benzoico de estradiol y el dipropionato de estradiol, y el primer estrógeno activo por vía oral: el etinilestradiol. Esta sustancia ha venido a ser el estrógeno oral más eficaz, usado en la inmensa mayoría de los anticonceptivos orales combinados.

 

Ya en 1932 Geist [136] utilizaba estrógenos en mujeres en postmenopausia para tratar oleadas de calor, irritabilidad y disminución de la libido [2]. Albright [137] en una publicación de 1936 se señala que la menopausia está característicamente relacionada con una disminución de la secreción estrogénica y un aumento de las gonadotropinas hipofisiarias.

 

En 1941 se empezaron a utilizar los estrógenos equinos conjugados, como terapia hormonal, productos farmacológicos aislados desde orina de yeguas preñadas. Los estrógenos equinos conjugados son una gran mezcla de múltiples y diferentes sustancias con actividad estrogénica, se consideran que son más de 200 sustancias siendo las más importantes el sulfato de estrona, el sulfato de equilina, el 17 Alfa-dihidroequilina, el estradiene, el 17 Alfa-estradiol, el 17 Beta-dihidroequilina y el muy recientemente estudiado Delta 8,9-dehidroesterona. La mayoría de los componentes estrogénicos de los estrógenos equinos conjugados, que están en pequeñas cantidades, no han sido todavía clasificados en su estructura química o farmacodinámica [2]. Además de los esteroides estrogénicos, la mezcla contiene esteroides progestagénicos y androgénicos. Existe controversia en torno a si todos los componentes son necesarios para producir el efecto esperado y similar al del 17 Beta-estradiol. Además se ha señalado que el metabolito 4-Hidroxiequilinina es capaz de producir efectos tóxicos y tener algo de relación con el cáncer de mama, que suele ser el principal y más generalizado temor relacionado con la administración de los estrógenos, pese a los resultados obtenidos recientemente en el WHI, rama de sólo estrógenos, donde se encontró que la administración de 0.625 Mgs de Estrógenos equinos conjugados por 7.2 años no incremento el riesgo de cáncer de mama. La administración de 0.625mgs/día de estrógenos equinos conjugados es seguida de una rápida absorción, realizándose un fuerte metabolismo a nivel del hígado, lo que es conocido como el primer paso hepático [2].

 

En 1951 se sintetizó el valerato de estradiol, sustancia que administrada por vía oral, durante el proceso de absorción a nivel intestinal y en el metabolismo hepático se separa de la fracción valerato permitiendo el paso del estradiol puro al torrente sanguíneo. Cuatro horas después de una administración por vía oral de 2 mg/día de valerato de estradiol se alcanza el pico de 900 pmol/L, teniendo una vida media de 14 a 21 horas [2,138]. Recientemente se ha utilizado el Hemihidrato en reemplazo del Valerato para conseguir una mayor estabilidad al momento de la liberación. El 17 Beta-estradiol se puede también administrar en forma transdérmica como parche y en forma percutánea como gel.

 

En los sistemas terapéuticos transdérmicos de estrógenos se produce una difusión pasiva desde el parche hacia la epidermis, a las papilas dérmicas y luego a la micro circulación de la piel [139]. Los primeros sistémicos de parches, también denominados de reservorios, contenían el estradiol de forma soluble en un gel de etanol. La generación siguiente fueron los parches de tipo matriz, en el cual el estradiol estaba incorporado al sistema adhesivo evitándose el uso del alcohol, lo cual evita la irritación local que produce el etanol. Hoy están disponibles parches que liberan entre 25 y 100 ug/día de estradiol. Algunos de ellos para uso continuo por siete días. Se considera válido reducir las dosis cortando los parches. De un sistema transdérmico que libera 50ug/día de estradiol se alcanzan concentraciones en sangre entre 40 y 60 pg/ml [2,139]. Se ha realizado por el Transdermal HRT Investigation group un estudio randomizado donde comparan efectividad, tolerabilidad y aceptabilidad de la terapia transdérmica. Una de las grandes ventajas de la vía transdérmica es el evitarse el primer paso hepático, con lo cual se evita la síntesis de proteínas hepáticas, no modificándose los niveles circulantes de renina-sustrato, globulina transportadora de tirotropina, globulina transportadora de hormonas sexuales, globulina transportadora de cortisol [2]. Al parecer los factores de coagulación son menos afectados por la vía transdérmica que por la vía oral, así mismo hay menor impacto desfavorable sobre los triglicéridos y menor impacto favorable sobre las HDL-colesterol al utilizar parche que vía oral.

 

 

 

La forma percutánea es administrar estradiol disuelto en un solvente agua-alcohol en forma de gel. Se puede llegar a niveles plasmáticos de 50 pg/ML de Estradiol. La absorción se produce desde la piel siendo proporcional a la superficie de aplicación, ofreciendo como desventaja la posibilidad de fluctuaciones en dicha absorción De todas formas, la administración de 3 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía percutánea, ejercen supresión de FSH con una potencia similar a la que causan 2 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral [2].

 

Se debe recordar que el 17 beta-estradiol es sintetizado a partir de la diosgenina, un compuesto natural presente en la planta Mexican Dioscorea. La diosgenina luego de múltiples pasos es convertida en estrona la cual es hidrogenada a 17 beta-estradiol, que es idéntico al 17 beta-estradiol humano [2], que es el estrógeno realmente natural y el más importante que se produce en el ovario. Después de administrarlo por vía oral experimenta el fenómeno metabólico del primer paso hepático, alcanzándose el pico a las 1.5 horas y teniendo una vida media de 14 horas. Luego de administrar 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral, se alcanzan niveles séricos de 57 - 60 pg/Ml, que son niveles similares a los de la fase folicular temprana de mujeres con ciclos menstruales [2].

 

Se ha sugerido que existen sospechas que los metabolitos del 17 beta- estradiol: el 16 Alfa-hidroxiesterona y el 4-hidroxiesterona pudiesen estar relacionados con el desarrollo del cáncer de mama.

 

 Haga su consulta por tema

| LIBROS |

PRINCIPAL MEDICINA |