REVISTA DE MENOPAUSIA

TRABAJOS DE INVESTIGACION

CAMBIOS DE DENSIDAD MINERAL OSEA EN MUJERES PRE Y POSTMENOPAUSICAS:
CORRELACION CON MARCADORES DE RECAMBIO OSEO. INFORME PRELIMINAR

A. Francisco Picazo*, Willian Onatra**, Antonio Cano***, Juan Tarin****

CONTENIDO

Resumen

Objeto: Observar el comportamiento óseo en medición anual por DEXA en mujeres climatéricas con y sin tratamiento hormonal y su correlación con marcadores óseos.

Material y Métodos: Se tomaron 68 pacientes en edades de 30-60 años. Se clasificaron en 3 grupos I) n = 29 < de 50 años sin tratamiento, II) n=21 > de 50 años sin tratamiento, III) n=18, entre 45 y 55 años con terapia hormonal de reemplazo. Se practicó osteodensitometría por DEXA al inicio y al año con mediciones a nivel lumbar, cuello de fémur, trocánter, intertrocantereo, Triángulo de Wards y cadera total como marcadores de recambio óseo se dosificó cada 3 meses durante un año, PTHc y PTHi terminal, Osteocalcina, D-Piridinolina, calcio, creatinina urinaria.

Resultados: El promedio de edad de la menopausia fue de 44,49 y 46 años para los grupos I y III respectivamente. El IMC mostró valores normales en los grupos I y III, con sobre peso en el grupo II. Las mediciones de Densidad mineral ósea a nivel Lumbar muestra una pérdida del - 0.11% anual en el grupo I y II y una ganancia del +0.36%. Las diferentes mediciones en cadera muestran una tendencia de pérdida entre el 0.01% y 0.10% en los grupos I y II y una ganancia en las mujeres tratadas de 0.01 a 0.14%. La PTHc tiende a aumentar en el grupo I y una disminución en el grupo II y III sin ser significativa, la PTHi tiende a disminuir en los 3 grupos con diferencias significativas en el grupo que recibió THR (lll). La Osteocalcina tiende a disminuir en los 3 grupos, con diferencia con p< 0.05 en el grupo I. La relación Ca/Piridinolina evidencia una disminución a lo largo de los 12 meses sin ser significativa en los 3 grupos. La relación Calcio/ Creatinina permanece estable en los grupos I y II , disminuye en el grupo II pero no significativamente. La correlación entre DMO y marcadores del metabolismo óseo es significativo en la relación calcio piridinolina a nivel de columna lumbar y Triángulo de Wards en las mujeres con THR.

Resumen: Se confirma que tanto las mujeres pre como postmenopáusicas sin tratamiento presentan una pérdida ósea a nivel lumbar y cadera del 0.11% anual y al recibir THR la recuperación es del 0.36% anual. La osteocalcina es un buen marcador de resorción ósea, existiendo una buena correlación entre DMO y piridinolina-creatinina.

Palabras claves: Densidad mineral ósea, osteodensitometría, marcadores óseos, osteocalcina, PTH, piridinolinas, calciuria, creatinuria.

Summary

Purpose: Watch the bond behavior in annual measurement by DEXA en climacterical women with and without
hormonal treatment and its relation with bond counters.

Material and methods: Sixty-eight (68) patients was taken with 30 to 60 years old. They was classified in three groups, I)
n=29 < 50 years old without treatment, II) n=21>55 years old without treatment, III) n=18, between 45 and 55 years old with
hormonal therapy of replacement.

Osteodensytometry by DEXA was practiced at onset and one year after, with measurements at Lumbar Region level, Femur
Neck, Trochanter Intertrochanter, Ward's Triangle and Total Hip, as bonds change counters, each three months, during one
year, PTHc and Terminal PTHi, Osteocalcina, D-Piridinoline, Calcium and Urinary Creatinina, was dosed.

Summary: Is confirmed the women pre and post-menopausical without treatment show a loss osseous at lumbar level and Hip
of 0.11% annual and receiving THR the recuperation is of 0.36% annual. The Osteocalcina is a good counter of bone
resorption, existing a god relation between DMO and "Pirdinoline - Creatinina".

Key Words: Bond Mineral Density, "Osteodensytometry", Bond Counters, Osteocalcina, PTH, Piridinolinas, Calciura,
Creatinuria.
 

Introducción

La osteoporosis es una entidad multifactorial caracterizada por la disminución de la masa ósea, debida a un disbalance entre la formación y resorción ósea1-3. Es aceptado por diferentes estudios que esta pérdida es progresiva al aumentar la edad y se acelera en la mujer después de la menopausia ante la disminución de las hormonas esteroideas3-5. Estudios longitudinales han demostrado que la pérdida de hueso durante la premenopausia se lleva a cabo a nivel lumbar, fémur y antebrazo en un promedio de 0.9 a 1% anual6-8. Estudios seccionales cruzados han encontrado que la pérdida de masa ósea en columna lumbar es de 0-3 a 1.3%, en el Triángulo de Wards es de 0.6-0.8% y en cuello femoral de 0.2-0.6% por año9-11. Por el contrario otros estudios longitudinales como cruzados no han demostrado pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) en la premenopausia12-14.

La tasa de pérdida de masa ósea se encuentra determinada por factores genéticos, metabólicos y medio ambientales (dieta, ejercicio)15. Durante la postmenopausia esta disminución se acelera calculándose una pérdida anual entre el 1-5%, comprometiendo inicialmente la columna lumbar, pelvis y posteriormente todo el esqueleto (osteoporosis postmenopáusica)16. Los factores determinantes no están muy claramente definidos implicándose en parte a la disminución de los estrógenos, al pico
de masa ósea y en forma individual (las perdedoras rápidas). En estas condiciones el riesgo de fractura aumenta siendo mayor en las mujeres que en el hombre2, 17.

Diferentes estudios han demostrado el aumento de la hormona paratiroidea (PTH) a medida que progresa la edad18-19, no debida a una disminución de la filtración glomerular sino más bien secundaria a una combinación de deficiencia de Vitamina D y baja ingesta de calcio20. Las determinaciones séricas de calcio, magnesio, fósforo han mostrado su utilidad en las enfermedades con alto recambio óseo como la enfermedad de Paget o en el hiperparatiroidismo secundario21. Diferentes marcadores de formación -fosfatasa alcalina total (AP), fosfatasa alcalina específica para hueso (BAP)22, Osteocalcina (OC)23-24- y de resorción -fosfatasa ácido tartrato resistente25, hidroxiprolina urinaria26-27, la Deoxi y Piridinolinas urinarias28-29- han sido utilizadas en la evaluación de recambio óseo, encontrándose una elevación significativa entre un 30-80% después de la menopausia y su disminución después de iniciada la terapia hormonal de reemplazo30. Su sensibilidad y especificidad son variables en cada uno de ellos, pero en general son bajas. El objetivo de los autores fue evaluar el recambio óseo durante un año en mujeres pre y postmenopáusicas con y sin tratamiento hormonal de reemplazo.

Material y métodos

Sujetos Se tomaron 68 pacientes de la consulta de menopausia, con edades comprendidas entre 30 y 60 años, 50 de ellas no deseaban ningún tipo de medicación y aceptaron voluntariamente ingresar al estudio, 18 recibieron medicación: 17-b estradiol vía transdérmica 50 ug dos veces por semana (histerectomizada) más 5 mg de acetato de medroxiprogesterona cíclica por 10 días a las que tenían útero, previa ecografía transvaginal. Se clasificaron en tres grupos:

1) 29 Mujeres pre menopáusicas < de 50 años con sin alteraciones del ciclo, sin tratamiento,

2) 21 Mujeres postmenopáusicas > de 50 años, sin tratamiento.

 
TABLA 1. CARACTERISTICAS CLÍNICAS EN LOS TRES GRUPOS

IMC= Indice de masa corporal I=valor inicial F= valor final
a) Valor significativamente diferente del grupo II y III (p<0.001).
b) Valor significativamente diferente del grupo I y III (p<0.001)

3) 18 Mujeres Perimenopáusicas entre 45 - 55 años con tratamiento.

Se incluyeron mujeres climatéricas sanas que llegaron a la consulta de Menopausia del Hospital Universitario de Valencia con síndrome climatérico o con falla ovárica prematura sin patología asociada. Se excluyeron las Hipertensas, Diabéticas, las que estaban en tratamiento tiroideo o en manejo para su artritis, alteraciones confirmadas de columna o cadera y con contraindicaciones para terapia hormonal de reemplazo (THR).

Se realizó su seguimiento durante un año durante el cual se realizaron determinaciones de recambio óseo cada 3 meses de: Parato hormona Intacta (PTH-I) y C terminal (PTH-CT), Osteocalcina (OC), Fosfatasa alcalina (AP), Fosfatasa alcalina isoenzima ósea (B-ALP), Calcio, Fósforo, Magnesio, Piridinolina-Creatinina (Upyr-cr) y Calcio-creatinina (UCa-Cr) en orina de 24 horas y Rx de densidad mineral ósea (DEXA) inicial y al año.

Obtención y almacenamiento de las muestras: Las muestras de sangre y orina fueron recolectadas en ayuno de 12 horas, los sueros almacenados a -70°C, las orinas fueron procesadas el mismo día.

-Medida de Densidad mineral ósea: La densidad mineral ósea (DMO) fue medida por absorciometría dual de RX (DEXA) al inicio del estudio y a los 12 meses, en un densitómetro Hologic QDR 200 (Hologic lnc.Walthman MA.USA). Las mediciones se llevaron a cabo en la columna lumbar (L2-L4), cuello de fémur (neck), región trocanterea (Troch), triángulo de Ward's (ward's), cadera total (hip-t). Este sistema utiliza un colimador dicromático RX origina (70-140KVp). El contenido de la DMO se expresa en g-cm2. Los coeficientes de variación en columna 1.4%, cuello fémur 0.9%, trocanter 1.5%, Triángulo de Ward's 1.4%. Se determina el valor T (cuando los resultados se comparan con el pico de masa ósea de mujeres jóvenes sanas), aceptando >1 desviación standart (DS) como osteopenia, y >2.5 DS osteoporosis (OMS)31.

-Determinaciones Bioquímicas: La determinación de la PTH -C terminal se hizo por RIA del Instituto de Investigación Nichols, la PTH -intacta fue medida en un ensayo inmunoradiométrico de doble anticuerpo. El coeficiente de variación (CV) intraensayo fue menos del 10% y 5% respectivamente.

La Osteocalcina fue medida por un kit de RIA (lnestar, Stillwater. Minesota USA) con CV intra e inter-ensayo de menos del 7% -12%.

Fosfatas isoenzima específica para hueso (B-ALP) fue medida con un IRMA específico humano, de doble anticuerpo monoclonal dirigido contra la isoenzima ósea humana y B-ALP) purificada de células de osteosarcoma humano SAOS2 como estándar (Ostase, Hybritech, lnc San Diego, USA). Este ensayo tiene reacción cruzada de sólo el 16% con la isoenzima hepática circulante. La sensibilidad es del 0.2 ng/ml y el CV intra e interensayo es menos del 7 y 9% respectivamente32. La actividad de Fosfatasa alcalina fue medida utilizando el método colorimétrico estandart con un CV de menos del 5%.

 

Tabla 2. PTHc-terminal (ng/ml)

Tabla 3. PTHi-terminal (ng-ml)

p<0.05

Tabla 4. osteocalcina (ng-ml)

p<0.05

Tabla 5. relacion pirinolina-creatinina (nmol-nmol)

Tabla 6. relacion calcio-creatinina urinaria (nmol-nmol)

Las concentraciones de calcio total y calcio urinario fue medido usando un espectofotómetro (lL95), Lexiton, Massachusetts (USA). El calcio ionizado de sangre total fue medido en un analizador ISE Ca2=/pH (Cornig 634, Medfield, Massachusetts, USA)33 y Fósforo sérico (Pi) fue realizado por el método de amniofosfomolibdato.

Las recolecciones de orina se llevaron a cabo con un ayuno de 12 horas. Las determinaciones de Creatinina fueron medidas colorimétricamente y los enlaces cruzados de la Piridinolina total y Deoxypiridinolina fueron medidas usando ion-par en cromatografía de alta presión34 con una precisión intraensayo de < 3%.

Análisis estadístico: Los resultados fueron analizados utilizando el SPSS (Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales). El promedio de comparación a lo largo y entre grupos se utilizó el análisis de varianza (ANOVA ) de una vía (corregida por el test de honestidad de Tukey) y el test de Kruskal- Wallis fue usado para comparar los datos de distribución de normalidad. El F-test para linearidad se utilizó para los datos comparativos35. Para el análisis de regresión lineal se aplicó la del rango de correlación Spearman. El valor de P por debajo del 5% se aceptó como significante. Para el cálculo en % de aumento o decremento en la densitometría se determinó de acuerdo con el programa pre-establecido.

III. Resultados

Las características epidemiológicas de los 3 grupos se presentan en la tabla 1, encontrándose diferencias significativas entre los 3 grupos tanto en el promedio de edad como en la edad de la menopausia (p<0.05). La Menarquia no presenta variación al comparar los tres grupos. Si bien el Indice de Masa Corporal (IMC) no varía al cabo de un año, si permite caracterizar cada uno de los grupos: Grupo I (premenopáusicas) dentro del rango de normalidad, Grupo II (postmenopáusicas) con sobrepeso y el Grupo III (perimenopáusicas con tratamiento) mujeres normales pero con tendencia a delgadez.

-Determinaciones bioquímicas

La PTHc muestra unos valores iniciales en el grupo 1 dentro de límites normales con tendencia a elevarse al cabo de un año, sin ser significativo, el grupo II y III disminuyen progresivamente en las diferentes mediciones en el tiempo siendo significativas en éste último grupo (tratadas) Tabla 2. La PTHi mostró una tendencia a la disminución en los grupos I y II sin ser significativa, en el grupo III (tratadas) los valores descienden progresivamente con significancia estadística (p<0.05). Tabla 3.

 
Tabla 7. determinaciones iniciales

a) Valor significativamente diferente del valor final (p<0.05).
b) Valor significativamente del valor I y II (p<0.05)


Las cifras de osteocalcina (OC) aumentan tanto en el grupo I como en el II hasta el 8º mes para disminuir en los meses 10 y 12, con diferencia significativa en el grupo 1. En el grupo III (tratadas) esta disminución se mantiene progresivamente hasta los 12 meses con una p>0.005. Tabla 4. 

Tabla 8. mediciones por dexa(g-cm2)

I= Valor inicial F= Valor final
a) Valor significativamente diferente del valor final (p<0.005).
b) Valor significativamente del valor I y II (p<0.005)


La relación piridinolina -creatinina (UPYD-Cr) y la de calcio -creatinina (UCa-Cr) mantienen niveles relativamente constantes a lo largo de las diferentes determinaciones en los grupos I y II con tendencia a disminuir en el grupo III, sin ser significativa.
Tablas 5 y 6.

En la tabla 7 se muestran los valores iniciales de la Fosfatasa isoenzima, Fosfatasa Alcalina, Calcio, Fósforo y Magnesio. No hay diferencias significativas excepto el Fósforo en relación con las pacientes que recibieron tratamiento (p<0.001).

 
Tabla 9. Valor de T y porcentaje de ganancia o pérdida en DMO

I= Valor inicial F= Valor final
a) Valor significativamente diferente del valor final (p<0.05).
b) Valor significativamente del valor I y II (p<0.05)


La densidad mineral ósea fue medida a nivel lumbar y diferentes sitios de la cadera evidenciando que las pacientes del grupo III (perimenopáusicas) ingresan al estudio con menor DMO que las del grupo I y II. A nivel Lumbar las mujeres del grupo I (premenopáusicas) disminuyen en forma significativa la DMO (p<0.05) con una pérdida anual del 0.11%, el grupo II (postmenopáusica) la pérdida en gr-cm2 es menor sin diferencia significativa y con un porcentaje de pérdida anual similar al grupo I (0.11%). Las del grupo III (tratadas) ganan DMO (p<0.001) en + 0.36% anual con diferencias significativas a nivel Lumbar, cuello de fémur y Triángulo de Wards. En las determinaciones realizadas un año después se aprecia una pérdida progresiva en el grupo I en columna Lumbar, y Trocanter, en el grupo II a nivel intertrocantereo, en porcentaje de -0.10%. Las pacientes tratadas grupo III muestran una ganancia significativa a nivel lumbar y del trocanter de 0.36 y 0.18%.

Tabla 8. El valor de T muestra como en el grupo I a pesar de la pérdida en gr-cm2 se mantiene a lo largo del año sin ser osteopénicas (> 1DS). El grupo II ingresa con un grado leve de osteopenia que se mantiene a cabo de los 12 meses y el grupo III a pesar de ingresar de tener una T mayor (-1.60), se recupera sin llegar a los límites de normalidad.

 
Tabla 10. Correlaciones entre densidad mineral ósea y hormonas calciotropas y marcadores del metabolismo óseo

*<0.05.


El análisis de correlación entre la densidad mineral ósea obtenida por densitometría y las hormonas calciotrópicas-marcadores urinarios de resorción ósea muestra una pobre correlación entre los grupos I y II pero en el grupo III hay evidencia de su significancia entre los valores finales de columna lumbar y triángulo de Ward's. Tabla 10.

Discusión

Se ha establecido que la mujer al llegar a la edad de la menopausia inicia una pérdida progresiva de su densidad mineral óseade 1% anual, pero este valor varía de población en población y modificado por factores medio ambientales. Recientemente, se ha podido demostrar que las pacientes con un aumento mayor del índice de masa corporal acusan una mejor DMO y por el contrario las pacientes delgadas independientemente de los factores nutricionales, la pérdida ósea es menor.

El presente trabajo ratifica estas observaciones demostrando que las pacientes con menor índice de masa corporal tienen menor densidad mineral ósea. Las pacientes postmenopáusicas por el contrario presentan un aumento de peso frente a las lpremenopaúsicas sin ser significativo y su pérdida anual es relativamente menor al compararla con el grupo I36-37. 

Estudios preliminares han evidenciado que la PTH y la Osteocalcina aumentan a medida que progresa la edad para declinar en la senectud. Nuestros datos confirman que esto es cierto para la PTH intacta y la osteocalcina en el grupo I, con muy pocas variaciones en el grupo II. En el grupo III como era de esperarse y descrito por otros autores estos valores disminuyen con la terapia de reemplazo hormonal y/o PTH-calcitonina38.

El estudio europeo de cohorte OFELY en 725 mujeres sanas entre 31 y 89 años se presenta una disminución de masa ósea en el nivel Lumbar de -5 a -8% después de los 40 años y en Triángulo de Wards en -11% después de los 35 años39. En otro estudio mediciones por DEXA en 16 Instituciones europeas en mujeres postmenopáusicas, encuentra una diminución en la cabeza del fémur de -1.23% a los 55 años, 0.77% año a los 65 años y -0.31% por año a los 75 años40. Los cambios en DMO demuestran en este estudio que la pérdida mineral ósea en los grupos que no reciben tratamiento a nivel lumbar es del -0.11% por año, en cuello de fémur oscila en -0.01% y -0.09%, en triángulo de Wards -0.15 - 0.27 año, con recuperación a nivel Lumbar en las que reciben tratamiento de +0.36% año, cuello de Fémur +0.01, y triángulo de Ward's de -0.19%, la respuesta en general de la cadera es de +0.14% año que en términos generales está por debajo de lo reportado en la literatura y que podría explicarse ante el aumento de peso de éstas últimas. Las mujeres del grupo III ingresan al estudio con menor DMO y de no haber sido por la terapia de reemplazo este grupo llegaría más rápidamente a la osteoporosis. Cabe destacar que se confirma en el seguimiento a un año en pacientes tratadas y no tratadas la pérdida de 0.1% anual en un estudio de mujeres chinas después de hacer el análisis de regresión se confirma que la disminución en cadera es -02% a -1.0%41. Hay evidencias que el hueso tanto a nivel lumbar y en sitios de la cadera como cuello de fémur y el triángulo de Ward's son los más sensibles para predecir el grado de pérdida ósea y la respuesta al tratamiento. En nuestros resultados es evidente esta apreciación encontrando significancia estadística no sólo en estos tres lugares sino también a nivel del trocanter. 

Varios autores han correlacionado los marcadores tanto de resorción como de formación ósea y la densitometría. Ha sido difícil correlacionar el valor que puedan tener los marcadores a nivel urinario como predictores de pérdida ósea y sólo se ha aceptado como diagnóstico en pacientes perdedoras y rápidas o en el seguimiento de tratamientos específicos. En el presente estudio no pudimos comprobar su valor en estas mujeres en seguimiento a largo plazo y con diferentes determinaciones. El análisis estadístico de correlación muestra en las pacientes tratadas que la relación piridinolina-creatinina correlaciona de forma significativa con los valores controles después de un año a nivel lumbar y triángulo de Ward's42-43. En conclusión se puede afirmar que la osteocalcina y la relación pridinolina-creatinina son unos buenos marcadores de resorción ósea en el manejo y seguimiento de las pacientes en el climaterio, confirmando que la medición por DEXA es un buen método para evaluar la pérdida ósea.

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