REVISTA DE REUMATOLOGÍA

FENOMENO DE RAYNAUD Y ENDOTELIO
 

Cómo la activación celular endotelial permite diferenciar entre el fenómeno de Raynaud primario del secundario

Durante siglos, los vasos sanguíneos fueron considerados tubos inertes encargados de conducir la sangre hacia los tejidos y, de allí, retornarla al corazón. Esta visión simplista comenzó a cambiar cuando los científicos descubrieron que la capa muscular de venas y arterias tenían propiedades contráctiles y era capaz de cambiar el diámetro vascular en respuesta a diversos patrones físicos y químicos.

El endotelio, por su parte, era concebido como una delicada capa de recubrimiento, la cual mantenía separados la sangre y los tejidos, permitiendo al mismo tiempo el intercambio efectivo de agua y pequeñas moléculas. No obstante, a partir de trabajos experimentales iniciados a comienzos de los años 80s, los conceptos tradicionales se fueron transformando lentamente. Hoy día, los investigadores han demostrado que las células endoteliales intervienen activamente en los fenómenos de coagulación, regulación del tono vascular, aterogénesis, inflamación, neovas - cularización en algunos estados patológicos como los tumores o la retinopatía diabética, y posiblemente en la presentación antigénica. Así mismo, el endotelio vascular es determinante en la patogénoseis de ciertas entidades reumáticas como la esclerosis sistémica progresiva, tanto la forma difusa como la variante localizada o CREST, y participa en forma importante en la expresión clínicia del Fenómeno de Raynaud primario y/o secundario.

Las células endoteliales liberan numerosas sustancias vasoactivas, reguladores de la hemostasia y factores de crecimiento en respuesta a estímulos físicos, químicos e inmunológicos¹. Entre las moléculas producidas sobresalen la prostaciclina, el óxidonitrico (ON), las endotelinas y el inhibidor del plasminógeno tisular. Las células endoteliales mantienen un equilibrio homeostático entre la vasoconstricción y la vasodilatación asi como entre los mecanismos de trombosis y anti-trombosis a través de sustancias como prostaciclina, adenosina y ON. De igual manera, los glicosaaminoglicanos de la membrana celular forman una barrera que inhibe la fijación plaquetaria con el endotelio normal.

El endotelio también participa en los mecanismos de la inflamación, incluyendo los procesos inflamatorios crónicos relacionados con fenómeno de Raynaud primario y / o secundario asociado a las enfermedades reumáticas, posiblemente por procesos físico-químico que inducen la liberación de endotelinas y por los mecanismos de presentación antigénica a través de un antígeno no conocido². Para que las células circulantes como neutrófilos y monocitos puedan llegar a los tejidos blancos, deben atravesar la barrera impuesta por la pared vascular. En este punto intervienen las moléculas de adhesión intercelular, localizadas en la superficie endotelial, las cuales favorecen procesos de marginamiento, rodamiento, inflamación y diapédesis. La P-selectina y la E -selectina hacen parte de tales compuestos, los cuales son reconocidos por secuencias específicas de proteoglicanos ubicados en la membrana del neutrófilo. Otros agentes incluyen la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1 o intercellular adhesion molecule) y la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM - 1 o Vascular Cell Adhesión Molecule I ).

El oxido nítrico ejerce funciones antiinflamatorias y antiaterogénicas de primer orden. Por ejemplo, inhibe la expresión de P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1, mediante mecanismos intracelulares que implican el bloqueo de proteínas cinasas C y del factor nuclear KB. Además, bloquea la NADPH oxidasa, enzima esencial para la producción de radicales superóxido por parte de los leucocitos. Por último, disminuye la síntesis y liberación de la proteina quimiotáctica de monocitos tipo 1, que es el principal factor atrayente para dichas células^3-6.

En 1986, Mossmann y Coffman mostraron que los clonos de células T CD4(+) de los ratones se clasificaban en diferentes subpoblaciones de acuerdo a la producción de citoquinas. Estos estudios establecieron que la IL-2 y el IFNg eran producidos por los clonos Th 1, mientras que la IL-4 y la IL-5 eran producidas por los clonos TH2^{7, 8}. Posteriormente se identificaron nuevas citoquinas y se clasificaron como TH1 para el TNF y TH2 para la IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13. Simultáneamente se describió un precursor THO que produce IL-4, IL-2 e IFNg. Estos precursores celulares son derivados de las TH virgen o precursor (THp), los cuales producen IL-2 cuando se activan según esta dicotomía. Los clones TH1 favorecen la inmunidad mediada por celulas, la citotoxicidad y la hipersensibilidad de tipo retardada, activan los monocitos, quienes producen citoquinas pro-inflamatorias como TNFa e IL-1⁹. La subpoblación TH2 favorece la activación de células B o la inmunidad humoral e induce la producción de IgE, a través de IL-4 e IL-13, como también de IL-5 que activa los eosinófilos y los linfocitos, e inactiva los monocitos, lo cual produce un patrón de citoquinas de tipo anti-inflamatorio. Esta misma dicotomía se aplicó mas tarde a las células T humanas y posteriormente se ha aplicado esta dicotomía a algunas enfermedades autoinmunes, así por ejemplo, en el sinovio de la Artritis Reumatoide (AR) se producen grandes cantidades de TNFa e IL-1, pero no de IL-4, lo que permite clasificarla como TH1. La diabetes autoinmune, la enfermedad tiroidea de orígen autoinmune y la esclerosis múltiple tambien se clasifican como TH1. La conjuntivitis alérgica de tipo estacional, la esclerosis sistémica progresiva que produce IL-4 y el lupus eritematoso sistémico que produce IL-10, se consideran como TH2¹⁰. El patrón regulatorio de la producción de citoquinas de acuerdo al balance dinámicoTH1/TH2 es controlado por diversos parámetros como son la estructura del antígeno y su papel en la presentación antigénica en cada una de las enfermedades, el sitio donde interactúa dicho antígeno y su relación con el medio ambiente, por ejemplo, el endotelio vascular y la habilidad de ese antígeno en inducir determinada producción de citoquinas como puede ocurrir en el fenómeno de Raynaud tanto primario como secundario. Después de activarse la presentación antigénica en el endotelio vascular se induce la producción de citoquinas, a través de las señales co-estimuladoras específicas ya que B7-2 estimula específicamente la producción de IL-4 por células vírgenes o precursoras, mientras que B7-1 y B7-2, inducen la producción de IL-4 por células de memoria. En ausencia de las propiedades regulatorias de la IL-4, las células T permanecen sensible a otras citoquinas, por ejemplo a IL-12 que induce un fuerte perfil TH1 a través de la producción de IFNg. En la esclerosis sistémica progresiva existe un incremento de IL-4. Actualmente se conoce que la presencia o ausencia de IL-4 representa el control crítico para el "Switch" TH1 / TH2.

Otra de las funciones del endotelio consiste en regular el tono vascular a través de sustancias vasoactivas como prostaciclina, ON, endotelina-1 y factor polarizante derivado del endotelio¹¹. Entre tales compuestos existe un delicado equilibrio que permite mantener la presión arterial y el tonovascular dentro de los límites normales así como definir el comportamiento de las citoquinas, endotelina-I y las selectinas en el fenómeno de Raynaud primario y secundario.

Las células endoteliales possen varias propiedades antitrombogénicas que ayuda a mantener el fluído sanguíneo. Sus propiedades antitrombogénicas incluyen la producción de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (ON), la secreción del activador tisular del plasminógeno (t-PA), la produccción de proteoglicanos como la heparina, el inhibidor del factor tisular (TFPI) y la trombomodulina¹². La PGI2¹³ y el ON¹⁴ inhiben las funciones de las plaquetas y causan dilatación de la vasculatura sanguínea. El t-PA activa el plasminógeno o plasmina y aumenta la fibrinolísis.

Las endotelinas son polipéptidos de 21 aminoácidos sintetizados a partir de un precursor conocido como preproendotelina. Aunque existen tres variedades diferentes, tan solo la endotelina-1 es producida por la íntima vascular, bajo el influjo de numerosos elementos, como la angiotensina II, catecolaminas, lipoproteínas e insulina, y de fenómenos como la hipoxia e isquemia tisular. De igual manera, factores como prostaglandinas o la hormona natriurética auricular tienden a inhibir su producción. Se han descrito dos receptores (tipo A y B) que son responsables de la acción biológica de la endotelina, sin embargo el receptor tipo A, localizado en los miocitos de la pared vascular y las fibras del miocardio, es el que tiene mayor importancia. La síntesis de estos receptores se incrementa por acción del AMPc, factor de crecimiento epidérmico y estrógenos y se inhibe su expresión cuando se expone a la endotelina-1, angiotensina II y al factor de crecimiento derivado de las plaquetas^15-16. Las implicaciones fisiopatológicas de este tipo de interacción son en gran parte desconocidas. Las activación de estos receptores induce fenómenos de vasoconstricción mediados por fofolipasa C, enzima que degrada los lípidos de membrana generando diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3); este a su vez incrementa la concentración citosólica de calcio, favoreciendo la contracción del músculo liso; ademas el calcio y el diacilglicerol poseen acciones mitógenicas, por lo cual la liberación sostenida de endotelina-1, es capaz de producir hiperplasia de la capa media de los vasos sanguíneos ocasionando vasoconstricción^15-17.

En contraposición se encuentra el óxido nítrico que, al producirse, se difunde hacia el músculo liso de la túnica media y activa a los miocitos a través de la guanilatociclasa, ocasionando un incremento en los niveles de cGMP, lo que disminuye el calcio citosólico y por ende produce relajación muscular¹⁸. Entre las sustancias que estimulan la producción de ON se encuentran la bradicinina, la trombina y la acetilcolina, pero de igual manera las fuerzas de tensión sobre la pared vascular que se generan por el aumento de flujo sanguíneo, estimulan la producción de este compuesto. El ON ejerce un efecto importante sobre el tono vascular y además produce inhibición sobre la adherencia y activación plaquetaria, regulación de la permeabilidad a nivel endotelial, barrido de radicales libres, propiedades antiproliferativas de músculo liso y modulación de la activación de los leucocitos.

El factor hiperpolarizante derivado del endotelio es un agente capaz de inducir vasodilatación por un mecanismo alterno; concretamente, incrementa la conductancia al potasio. La prostaciclina estimula la adenilciclasa y de esta forma eleva los niveles intracelulares de AMPc, ejerciendo por este mecanismo funciones vasodilatadoras^4-6.

Algunos factores solubles secretados por las células del sistema inmunitario pueden modular la fibrosis o promover el daño vascular en la escleroderma. La IL - 1a, IL - 1ß, Il - 2, IL - 4, IL - 6, TNFa y el IFNg se ha informado que alteran varias actividades del fibroblasto, tales como crecimiento, producción de los componentes de la matrix extracelular, producción de colagenasas y aumento de la expresión de las moléculas de clase I y II. Estas mismas citoquinas pueden modular algunas propiedades de las células endoteliales, tales como proliferación celular, expresión de las moléculas de clase I y II, incremento de la actividad celular inmunológica, aumento de la expresión de las moléculas de adhesión como selectinas P y E, e incremento de la producción de citoquinas como IL-2, IL-4, TNFa, IL-1, IL - 6. Se ha demostrado que la IL-2 no altera la función de los fibroblastos, pero sí incrementa la actividad de las células naturales asesinas al endotelio^19-24. (Tabla 1. Figura 1.)

Tabla 1.
Factores derivados del endotelio que intervienen en el fenómeno de Raynaud

Figura 1. Patogénesis del fenómeno de Raynaud. Se inicia a traves de la presentación antigénica , de la activación inmunitaria y del endotelio, con liberación de citoquinas y moleculas de adhesión de acuerdo a la enfermedad asociada a este.