REVISTA DE REUMATOLOGIA

Los casos del síndrome de Churg – Strauss con problemas refractarios lo observamos a nivel pulmonar con la crisis de bronco - constricción y los problemas a nivel de senos paranasales, que son difíciles de tratar y es lo que mantiene mal al paciente. Algunos pacientes con fibrosis endomiocárdica y pacientes con polineuropatía y mononeuritis múltiples pueden hacerse refractarios al tratamiento.

Secuelas:

Si el diagnóstico es rápido, los pacientes pueden tener lesiones cicatriciales en los órganos más comprometidos, por ellos hemos observado en algunos casos neuropatía periférica residual. La causa de mortalidad de acuerdo al estudio de Lanham y col fueron insuficiencia cardíaca o infarto del miocardio en el 48%, insuficiencia renal 18%, hemorragia cerebral 16%, perforación del tracto- gastrointestinal o hemorragia en el 8% e insuficiencia respiratoria en el 2%.

En 1974 en Annals of Allergy J. Rebhum describen un paciente con infiltración eosinofilia de varios órganos incluyendo el tracto gastro – intestinal y biliar, hígado, médula ósea, pleura y gánglios linfáticos. Tres años después Robert, Omura y Durant en el Am. J. Medicine en 1977 describen un pacientes con lifadenopatías, hepato – esplenomegalia, eosinofilia y compromiso del tracto gastro – intestinal que mejoraron con corticoides. Los síntomas predominantes fueron episodios recurrentes de dolor abdominal, náuseas, vómito y diarrea.

Hacia finales de los 60 y comienzos de los 70 se describieron varios artículos en la literatura anglosajona sobre gastroenteritis eosinofílica, pero en mi criterio dos artículos fueron clásicos el de Hardy y Anderson sobre síndrome hipereosinofílicos en el Annals Internal Medicine en 1968 y el de Klein y col en 1970 en Medicine sobre Gastroenteritis Eosinofílica quien describe estas patologías en tres etapas de la siguiente forma:

1. Enfermedad que compromete predominantemente la mucosa y se caracteriza por pérdida crónica de sangre, anemia por deficiencia de hierro, enteropatía perdedora de proteína, diarrea y mala absorción.

2. Compromete predominantemente la capa muscular ocasionando estenosis pilórica y obstrucción intestinal

3. Compromete predominantemente la subserosa y la manifestación clínica es la ascitis.

Esta descripción puede hacer parte del síndrome de Churg – Strauss, pero en esa época no se asociaba estos conceptos al síndrome de Churg – Strauss, ya que esta enfermedad en su historia natural puede evolucionar por etapas y en algunas fases existe la infiltración celular y no se encuentra la vasculitis ni la lesión granulomatosa.

Se ha tratado de establecer que este tipo de vasculitis es la forma microscópica de la PAN, que Davson en 1948 la describió como un subgrupo de pacientes con PAN que tenían compromiso renal caracterizado por una glomerulonefritis necrotizante segmentaria que es una de las características clínicas para su identificación y separación de la PAN. En nuestro criterio pensamos que este tipo de vasculitis compromete vasos de pequeño calibre en contraposición de la PAN, las características clínicas de laboratorio y la patogenia son bastante diferentes, este tipo de vasculitis compromete vasos pequeños y es pauci-inmune, es infrecuente en nuestro medio; en los estudios de autopsia de nuestro hospital solo encontramos un caso, y la confusión estriba cuando la enfermedad produce el síndrome del pulmón - riñón que la hace indistinguible de la PAN clásica.

Los pacientes pueden consultar por síntomas constitucionales tales como malestar general, astenia, pérdida de peso y fiebre. En los niños además de lo anterior pueden consultar por rash, dolor abdominal y manifestaciones articulares. Los hombres se afectan más que las mujeres en una relación de 1.8 a 1, el promedio de edad de la enfermedad es 50 años, pero puede afectar niños, adultos y jóvenes.

Compromiso Renal: Es la principal característica y pueden consultar los pacientes por hematuria, síndrome nefrítico o por una glomerulonefritis rápidamente progresiva con hipertensión e insuficiencia renal. La histopatología es muy característica: Trombosis segmentaria y glomerulonefritis necrotizante y segmentaria. Es importante la decisión diagnóstica rápida y el tratamiento inmunosupresor cuando se piensa en este tipo de vasculitis.

Compromiso pulmonar: La hemorragia pulmonar se observa en el 12-29% de los casos y es un factor que contribuye a la morbilidad y mortalidad de estos pacientes. La hemoptisis suele variar desde un esputo hemoptoico hasta una franca hemorragia, que puede evolucionar de días a semanas. La hemoptisis se asocia a disnea y anemia y evoluciona rápidamente a una insuficiencia respiratoria y a una hipoxemia severa. En algunos casos, la vasculitis de pequeños vasos puede producir un proceso segmentario e intersticial y puede evolucionar a una fibrosis, cuando existe un daño alveolar previo.

Compromiso gastro – intestinal: Se pueden presentar en el 30-58% de los pacientes y se caracterizan por dolor abdominal y hemorragia en el 29% de los casos.

Compromisos varios: Las lesiones cutáneas que se observan son la púrpura palpable y la hemorragia en astillas entre el 44-62% de los casos. Además los pacientes suelen tener artralgias, artritis y mialgias en el 50-72% de los casos. La neuropatía periférica se observa en el 14 al 56%. Se ha descrito compromiso ocular, de oído, nariz, tráquea y úlceras orales.

Laboratorio: La poliangeitis microscópica se asocia a algunos pacientes de vasculitis de pequeños vasos asociado a ANCA.

En el análisis de orina, el compromiso renal puede variar de una hematuria microscópica a una hematuria moderada, además se asocia con proteinuria en más del 90% de los casos y puede ser mayor de 3 gr/24.

Las proteínas reactantes de fase aguda suelen ser positivas, con una sedimentación globular acelerada. Eosinofilia se observa en el 14% de los casos. Los niveles de C3 y C4 son normales y altos; anticuerpos antinucleares se observan en el 21 al 33% y factor reumatoideo entre el 39 y el 50% de los casos. Los niveles de creatinina pueden ser normales y/o alterados de acuerdo a la extensión del compromiso renal.

Los ANCAS se encuentran en el 75% de los pacientes, los P-ANCAS en el 65% y los C-ANCA en el 15%. Los angiogramas viscerales como el estudio de las arterias renales, hepática y mesentérica superior se han observado microaneurismas en el 16.7% de algunas series y en el estudio de Savage y col no encontraron microaneurismas.

Tratamiento: De acuerdo al análisis histórico que hemos hecho en las vasculitis ésta enfermedad oscila entre la PAN y la granulomatosis de Wegener y el síndrome de Churg – Strauss.

Vasculitis refractaria asociada a la poliangeitis microscópica. Se debe considerar a esta vasculitis como tal, ya que es muy agresiva y de difícil tratamiento.

De acuerdo a las recomendaciones de ECSYSVASTRIAL que es el grupo de la comunidad Europea para estudio y realización de ensayos clínicos de vasculitis, el abordaje terapéutico de los pacientes con vasculitis asociados a ANCA está en relación a la gravedad de la enfermedad y los criterios para la clasificación del padecimiento son:

Si la enfermedad sistémica se encuentra en una fase temprana con afección de cualquier órgano excepto el riñón e inminencia de falla orgánica vital, la recomendación terapéutica con corticoides y ciclofosfamidas debe continuar por 12 meses.

Si la enfermedad es generalizada y cursa con daño renal pero creatinina menor de 0.5 mg/día, presenta inminencia de falla orgánica vital, con síntomas constitucionales y ANCA positivo se recomienda utilizar corticoides y ciclofosfamida los primeros 12 meses y posteriormente esteroides más azatioprina seis meses más.

Si la enfermedad renal es grave y tiene una creatinina mayor de o.5 mg/día, con sintomatología constitucional y ANCA positivos. Se utiliza el esquema anterior más plasmaféresis. Para la enfermedad refractaria además de los medicamentos mencionados, se pueden utilizar plasmaféresis, gamaglobulina IV, globulina anti-timocitos y ab monoclonales anti-CD68 y anti CD54.

Las crioinmunoglobulinemias asociadas a vasculitis se caracteriza por el depósito de crioglobulinas mixtas en la pared de los vasos (arteriolas capilares y vénulas) ocasionando vasculitis de tipo leucitoclástico.

En 1966, Meltzer y col describieron un síndrome caracterizado por púrpura, artralgias, artritis, síntomas constitucionales fiebre, glomerulonefritis, compromiso abdominal y hepático y depósito de crioglobulinas mixtas en los tejidos inicialmente se denominó esencial por la ausencia en ese momento de causas infecciosas, autoinmunes y/o enfermedades linfo-proliferativas. Las crioglobulinas pueden ser de tipo policlonal IgG o monoclonal o policlonal de tipo IgM y con actividad o no de factor reumatoideo que pueden ser ocasionalmente IgG o IgA. La vasculitis leucocitoclástica es la manifestación clínica predominante, pero en estudios de autopsias se puede encontrar arteritis visceral en algunos pacientes, y disminución del complemento sérico, con depósitos de IgM, IgG y complemento en las paredes de los vasos y en los glomérulos que explica el papel de los complejos inmunes está relacionado en la patogénesis. Ferry y col en la revista de lupus de 1998 menciona la asociación de crioglobulinemia con hepatitis B y especialmente la C, cirrosis, carcinoma hepatocelular, linfoma no Hodgkin, fibrosis pulmonar, enfermedades linfoproliferativas, tirioditis autoinmunes, hepatitis autoinmune, porfiria cutánea, tarda, glomerulonefritis membrano-proliferativa, lupus y síndrome de Sjögren primario. Por las asociaciones antes mencionadas esta enfermedad tiene ciertas características peculiares como son la proliferación de linfocitos con producción de autoanticuerpos y complejos inmunes ocasionando un polimorfismo clínico que representa una mezcla de autoinmunidad y linfoproliferación celular, según Brouet y col las crioglobulinas se clasifican en tres subgrupos: crioglobulina monoclonal tipo I, crioglobulinemia tipo II y III caracterizadas por IgG policlonal y IgM monoclonal o policlonal respectivamente. La IgM es un autoanticuerpo con actividad de factor reumatoide.

Las crioglobulinemias tipo I se encuentran principalmente en pacientes con enfermedades linfoproliferativas tales como mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, crónicas o enfermedades mediadas por complejos inmunes.

El cuadro clínico lo tomamos de la publicación Ferry y col sobre 150 pacientes, que es una de las series médicas más importantes sobre el tema.

Consideramos que debemos observar bien estos pacientes porque generalmente se asocian a otras patologías o a condiciones co-morbidas que las hace en muchos casos ser refractarias.

Tratamiento

Cuando la enfermedad tiene un curso leve tales como púrpura palpable y artralgias se utilizan esteroides en dosis bajas a moderadas (15 a 30 mg/día), y anti-inflamatorios. Si existe un compromiso visceral, especialmente glomerulonefritis se requiere el tratamiento a base de corticoides combinado con inmunosupresores como la ciclofosfamida. Si ha utilizado la plasmaféresis en algunos casos graves, pero no se puede sacar conclusiones al respecto. Si el paciente tiene una vasculitis crioglobulinemia asociada a la hepatitis C la administración del interferón alfa está indicado y la virabidina.

La púrpura de Henoch . Schonlein es la vasculitis sistémica más común en los niños. Se caracteriza por el depósito de complejos inmunes con el dominio de la IgA en las paredes de los rasos de arteriolas, vénulas y capilares tiene un pico a los cinco años y la enfermedad se produce después de un episodio de una infección respiratoria alta. La púrpura palpable, las artralgias y el dolor abdominal son las manifestaciones más importantes. La mitad de los pacientes puede tener hematuria y proteinuria, pero solo el 10 al 20% pulmonar y las neuropatías pueden presentarse.

La púrpura de Henoch – Schonlein se puede presentar en adultos jóvenes y en la tercera edad tanto en hombres como en mujeres, generalmente existe un antígeno precipitante como una inflamación, picadura de insectos, medicamentos, tanto en los niños como en el adulto el tratamiento a base de corticoides e inmunosupresores produce controversias pero existen dos problemas básicos tanto en niños como en adultos y son el compromiso abdominal (posibilidad de hemorragia gastro – intestinal, perforación, perforación de asas intestinal y obstrucción en niños, como también el compromiso renal en estas situaciones el uso de corticosteroides y azatiopirina, parece que es beneficioso para los pacientes. Ya que si no se tratan algunos pacientes con glomerulonefritis, la evolución a una nefropatía rápidamente progresiva se puede producir; otra indicación para los inmunosupresores es cuando encontramos compromiso pulmonar y/o neuropatía.

El abuso que se ha tenido con la denominación vasculitis de pequeños vasos asociado a ANCA que se ha observado en un grupo de pacientes que consultaron por dolor abdominal, púrpura palpable y nefritis no necesariamente se trata de una púrpura de Henoch – Schonlein, estos pacientes pueden tener una poliangeitis microscópica, una granulomatosis de Wagener, un síndrome de Churg – Strauss y/o una vasculitis inducida por medicamentos asociada a ANCA y requiere tratamiento inmunosupresor y son de pronóstico reservado si no se realiza un diagnóstico oportuno y por ende con tratamiento adecuado.

En algunos pacientes con problemas renales se pueden presentar casos refractarios al tratamiento.

El virus de la hepatitis C es un virus RNA de simple cadera, que puede causar una infección aguda y crónica. La prevalencia varía de acuerdo a la región geográfica, en USA aproximadamente 17.500 personas adquieren el virus anualmente, la mayoría de los cuales desarrollan la infección crónica. El origen de la infección es indeterminada en el 40 a 50% de los casos. El HCV se transmite parenteralmente, con una alta tasa de infección entre la población de alto riesgo como los drogadictos que utilizan drogas IV, y los hemofílicos. El riesgo de infección en los últimos años a través de la transfusión sanguínea se ha reducido.

En Colombia y en la mayoría de los países de América Latina un control estricto de los bancos de sangre empezó a realizar después de 1993, por ellos muchos pacientes quedaron expuestos a este virus, por lo que el cuadro clínico se empieza a presentar en estos años venideros. El virus además de ser linfotrópico causando una intensa estimulación del sistema inmunitario, por ello la respuesta inmunitaria es diversa y variada. Entre al respuesta humoral se describe el factor reumatoideo en el 76% de los casos, anticuerpos antimúsculo liso en el 66% de los casos, anticuerpos antinucleares ocurre entre el 14 al 22% y crioglobulinas se puede detectar en el 36% de los casos. Anticuerpos antimitocondriales, anti hígado/riñón son raros, pero sin embargo se puede encontrar en el 41% de los casos anticuerpos anti – tisular.

La principal manifestación extra-hepática es la crioglobulinemia mixta. Estudios sobre evolución de la crioglobulinemia mixta son escasos. La mortalidad se encuentra entre el 44% y el 62% de las diferentes series. La causa más frecuente de muerte es la insuficiencia renal, la falla hepática, la enfermedad cardiovascular y las enfermedades linfoproliferativas.

Considerar muchos de estos pacientes refractarios al tratamiento.

En 1994 en la conferencia de consenso de Chapel Hill, que fue una reunión de nomenclatura se definió a la GW como una vasculitis primaria y de acuerdo al tamaño de los vasos y a la inmunopatogénesis. La GW se define como una inflamación granulomatosa que compromete el tracto respiratorio alto y bajo cuya inflamación combina una inflamación necrotizante que afecta vasos de pequeño y mediano calibre y se asocia a glomerulonefritis necrotizante y anticuerpos anti-citoplasma del neutrófilo o C-ANCA. Criterios clasificatorios se establecieron en 1990 por la American College of Rheumatology y posteriormente los de Chapel Hill en 1994, pero solo se aplican después de establecer el diagnóstico de la vasculitis sistémica, ya que en la fase inicial de la enfermedad puede rentringirse a la enfermedad granulomatosa del tracto respiratorio bajo en ausencia de vasculitis sistémica y la forma limitada descrita por Carrington y Liebow en 1966; personalmente he revisado todas las publicaciones sobre formas limitadas en tracto respiratorio alto, órbita, glándula mamaria, próstata, etc. y ningún artículo incluyendo el inicial ha evolucionado a una forma sistémica, además no reúnen los criterios clasificatorios y son patologías granulomatosas regional que se mejoran y además se curan rápidamente.

En mi criterio personal creo que existe la patología granulomatosa regional, pero no la forma limitada de granulomatosis de Wegener.

La presencia de dos o más criterios tienen una sensibilidad del 88.2% y una especificidad del 92%.

De acuerdo a la evolución de la enfermedad se pueden plantear dos etapas, una etapa inicial presumiblemente su mecanismo patogénico es de tipo celular y granulomatoso, predomina la etapa THI y se caracteriza por inflamación granulomatosa del tracto respiratorio alto, y se caracteriza por sinusitis seca, epistaxis, deformación en silla de montar, perforación del septum, otitis media y mastoiditis, las cuales por continuidad puede extenderse a la cavidad oral, faringe, tráquea, espacio retrobulbar, bronquios y menos frecuentemente a cerebro. Las lesiones granulomatosas (tumefacciones o masas) se pueden observar a través de radiografía simple de senos paranasales, pero preferiblemente la resonancia magnética de estas áreas, la positividad del C-ANCA se encuentra en el 50% de los pacientes en esta etapa y la confirmación histológica es importante para el diagnóstico, pero muchas veces no se observa las lesiones granulomatosas y menos la vasculitis en biopsias de senos paranasales.

La transición a la forma generalizada o sistémica podría ser TH2 ya que predomina la respuesta inmunitaria humoral y aparece la vasculitis, se asocia a síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. Además en esta fase se puede observar artralgias, artritis, úlcera maleolar, escleritis, proptosis ocular y en ocasiones lesiones de púrpura palpable por vasculitis leucocitoclástica, neuropatía periférica y compromiso renal, que suele ser o una capilaritis renal y evolucionar a una glomerulonefritis focal y segmentaria hasta una glomerulonefritis necrotizante difusa y/o glomerulonefritis rápidamente progresiva.

La forma agresiva o fulminante se puede presentar en algunos casos sin pasar por la fase inicial o granulomatosa en el síndrome de pulmón – riñón, con hemorragia alveolar ó capilaritis y glomerulonefritis rápidamente progresiva. Se ha descrito un subgrupo de granulomatosis de Wegener generalizada pero menos agresiva y C-ANCA negativo. Generalmente los pacientes con capilaritis pulmón y síndrome de pulmón – riñón son refractarios al tratamiento.