Perfil ideal y viabilidad de un agente terapéutico para la postmenopausia.

Una premisa básica en esta sección es que las principales complicaciones postmenopáusicas son resultado primordialmente de la deficiencia de producción de estrógeno endógeno tras la cesación de la función ovárica. Por ello el enfoque terapéutico ideal debe revertir las consecuencias nocivas de la deficiencia de estrógeno en los tejidos apropiados. Si bien los enfoques alternos no resultan inconcebibles, a pesar de ello queda claro que el espectro de consecuencias adversas de la deficiencia estrogénica se revierte o previene con mayor eficacia y rapidez a través de la administración de estrógeno exógeno. Sin embargo, con el objeto de alcanzar dicha eficacia con un perfil de seguridad apropiado, es factible que se requiera el desarrollo de una novedosa clase de fármacos basados en el estrógeno con el perfil farmacológico apropiado.

Y así, el estrógeno postmenopáusico ideal deberá producir los efectos benéficos del estrógeno sobre el sistema vasomotor, los tejidos esqueléticos y el sistema cardiovascular sin ocasionar los efectos adversos del estrógeno sobre los tejidos reproductivos. Más aún, el agente ideal deberá tener un alto índice terapéutico o margen de seguridad, porque es factible que se utilice durante un período prolongado de manera profiláctica. Dicho perfil equivale a revertir la deficiencia de estrógeno en ciertos tejidos deseados, al mismo tiempo que se evitan los tejidos en donde el estrógeno produce efectos adversos. Dicho perfil selectivo puede alcanzarse a través de uno de dos medios. La primera posibilidad implica el aprovechamiento de la distribución en un tejido preferencial (por ejemplo, en los sistemas óseo y/o cardiovascular, pero no en el tejido reproductivo), lo cual tiene como resultado un mejor índice terapéutico. Como los efectos del estrógeno, benéficos y adversos, son mediados en numerosos tejidos, la viabilidad de lograr la selectividad estrogénica deseable según la distribución tisular se considera baja. Los esfuerzos realizados en materia de investigación en la industria farmacéutica en los últimos 20 años explican esta postura.

El segundo enfoque factible para alcanzar selectividad estrogénica implica desarrollar compuestos que activen los receptores  de estrógeno únicamente en los tejidos deseados, y permanecer inactivos o actuar como antagonistas en los tejidos reproductivos. Este enfoque general se ha explotado ampliamente en otros campos de la farmacoterapia basada en receptores, pero su éxito hasta la fecha ha dependido de la existencia y de la distribución diferencial de subtipos de receptores en todo el cuerpo. A pesar de los considerables esfuerzos realizados en los laboratorios académicos y farmacéuticos, todavía no se evidencia la existencia de subtipos funcionales de receptores de estrógeno. En consecuencia, la perspectiva de desarrollar con éxito un estrógeno ideal para el tratamiento postmenopáusico parece lejana.

A pesar de estas consideraciones, los avances en el campo de los antiestrógenos no esteroides han mejorado las expectativas para desarrollar compuestos novedosos con perfiles que se acerquen más al del estrógeno postmenopáusico ideal. De manera específica, se ha demostrado que ciertos compuestos que originalmente se desarrollaron como antagonistas del estrógeno para la prevención o tratamiento del cáncer de mama, por ejemplo, el tamoxifeno, producen efectos tipo agonistas del estrógeno en otras partes del cuerpo40. Según Compston, "el ejemplo del tamoxifeno ha demostrado el potencial de los agonistas selectivos del estrógeno que podrían contrarrestar la necesidad de cualquier tipo de progestágeno en mujeres que no hayan sido histerectomizadas"9. Avances adicionales en la farmacología y la biología molecular de los antiestrógenos han identificado una nueva clase de compuestos denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE)41. Compuestos selectos de esta clase manifiestan potencial como alternativa para la TRE o TRH con una mejoría en la relación riesgo/beneficio relativa al tratamiento existente.