Nuevos manejos para la hipoglicemia refractaria,

NUEVOS MANEJOS PARA LA HIPOGLICEMIA
REFRACTARIA, UN RETO PARA EL PEDIATRA
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* Prof. Gladys amaya
** Dr. Pedro Alberto Sierra Rodriguez
*** Dr.Luis Fernando Gordon

** Profesor Asistente Universidad Nacional
Departamento de pediatría
Coordinación servicio de lactantes
Hospital La Misericordia

Es frecuente encontrarnos niños con hipoglicemias de difícil manejo en las salas de recién nacidos y lactantes, a los cuales les hemos colocado infusiones de dextrosa y continúan hipoglicémicos. ¿Qué hacer en estos casos?

Esta revisión persigue crear otras alternativas de manejo diferentes, a las infusiones de dextrosa, para el manejo de estos pacientes con hipoglicemia refractaria.

De todos los tejidos del organismo, el cerebro es quizá el que más depende de un aporte normal de glucosa, para suplir sus necesidades, por lo tanto una hipoglicemia prolongada o recurrente, sobre todo en las primeras horas de vida, puede traer como consecuencia lesiones cerebrales irreversibles, que se podrán manifestar por crisis convulsivas.

Desde 1911 los niveles de azúcar se han estado midiendo en los recién nacidos. La primera hipoglicemia neonatal significativa, fue reportada en 1937.

En 1959 el reporte de una hipoglicemia neonatal sintomática transitoria generó reportes a nivel mundial.

Subsecuentemente fueron descubiertos muchos síndromes hipoglicémicos, estos incluyen deficiencias en los transportadores sanguíneos de glucosa, la asociación de hiperinsulinismo e hipoglicemia y una variedad de deficiencias de la acetil coenzima A deshidrogenasa.

Los criterios establecidos por Cornblath y schwartz1 para la hipoglicemia se han utilizado am

pliamente durante los últimos 20 años, la glicemia más baja para prematuros es de 20 mg/dl, para neonatos a término en los primeros tres días de vida, 30 mg/dl y en adelante 40 mg/dl2.

Sin embargo, surge preocupación, ya que lo estadísticamente correcto puede no ser fisiológicamente adecuado y que estos valores pueden hacer que algunos prematuros y recién nacidos a término, sintomáticos, estén en peligro de lesión por sufrir una hipoglicemia no tratada2 .

En general se considera que un límite inferior más prudente para la glicemia es de 40 mg/dl, en todos los lactantes y niños, incluyendo prematuros y neonatos pequeños para la edad. Esto identificará un número mayor de neonatos con hipoglicemia2.

En un estudio que compara los criterios de Corblath y schawartz, o sea un límite de glicemia inferior de 30 mg/dl, con una cifra tope de 40 mg/dl, Sexton comprobó que el porcentaje de neonatos con hipoglicemia aumentaba de 8.1 a 20.6%2.

Ya que existe un desface entre las medidas efectuadas por dextrostix y los valores reales de la glicemia central, 20 mg/dl, los valores bajos o los obtenidos en criaturas sintomáticas deben correlacionarse con valores de glicemia central.

También hay que tener cuidado, en la muestra obtenida, porque la concentración de glucosa en sangre entera es de 15% menor, que en suero o plasma, debido a la concentración relativamente baja, de glucosa en los glóbulos rojos2.

El mantenimiento de las concentraciones normales de glucosa en sangre, el cual debe lograr un rango estrecho de cifras en la población pediátrica, es resultado de la compleja interacción entre la acción hipoglicemiante de la Insulina y la acción hiperglicemiante de las llamadas hormonas contrarreguladoras (glucagón, epinefrina,norepi- nefrina, cortisol y hormona de crecimiento). Lo anterior tiene como objeto proveer al organismo de los substratos energéticos necesarios para satisfacer sus demandas metabólicas básales2.

Si bien todos los tejidos utilizan glucosa como fuente de energía, este es el único nutriente que puede ser utilizado por el sistema nervioso(rata de uso de la glucosa por el cerebro, es de 4-5 mg/ 100 grs de cerebro por minuto)3.

4.1 carbohidratos de la dieta: los cuales constituyen el aporte exógeno y se almacenan en forma de glucógeno en el hígado y en el músculo.

4.2.Compuestos glucogénicos obtenidos por gluconeogénesis como son: aminoácidos provenientes del catabolismo protéico músculo esquelético(50%), lactato proveniente de la oxidación de glucosa en el músculo esquelético y reciclado a nivel hepático y renal(30%) y glicerol proveniente de la hidrólisis del tejido adiposo(10%).

Resumiendo, los principales mecanismos que mantienen los niveles séricos estables de glucosa3:

La insulina es la hormona anabólica por excelencia, lo anterior en virtud de que promueve el almacenamiento de los excesos de nutrientes de la dieta, es decir su principal efecto es el almacenamiento en forma de glucógeno hepático.

6.1.La insulina inhibe la fosforilaza hepática, enzima que actúa sobre el glucógeno para convertirlo en glucosa (Inhibe la glucogenolisis).

6.2. La insulina aumenta la captación de glucosa que proviene de la sangre por las células hepáticas. Incrementa la actividad de la enzima glucoquinasa, que produce la fosforilación inicial de la glucosa, cuando se difunde al interior de la célula hepática (la glucosa queda atrapada de manera transitoria dentro de los hepatocitos).

6.3 La insulina aumenta la actividad de la enzima que promueve la síntesis de glucógeno( glucógeno sintetiza).

6.4 La insulina inhibe la gluconeogénesis, la cual tiene lugar en el hígado, desintegración de la proteína corporal para formar glucosa. Por lo tanto inhibe el catabolismo protéico.

6.5. Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las grasas: La insulina aumenta el consumo de glucosa en la mayor parte de los tejidos, lo que disminuye el consumo de grasas de manera automática. Inhibe la acción de la lipasa, enzima que hidroliza los triglicéridos, en ácidos grasos libres y glicerol, los cuales se oxidan en el hígado y forman cuerpos cetónicos (acetoacetato, B- hidroxibutirato y acetona), los cuales utilizan como combustible alterno el músculo y el cerebro.

7.1.1.1 Nesidioblastosis
7.1.1.2 Hiperplasia o adenoma de célula insular
7.1.1.3 Síndrome de beckwith-wiedemann

7.1.2.1 Reacción insulínica en la diabetes sacarina
7.1.2.2 Mala administración de insulina por descuido o maltrato del niño

7.2.1.1 Hipopituitarismo o deficiencia aislada de hgh.
7.2.1.2 Insuficiencia suprarenal primaria.
7.2.1.3 Hipotiroidismo
7.2.1.4 Deficiencia de glucagón.
7.2.1.5 Falta de respuesta de medula suprarrenal (enf. de addison).

7.3.1 Tipo i: déficit de glucosa-6-fosfatasa.
7.3.2 tipo iii: déficit de amilo 1,6 glucosidasa.
7.3.3 tipo iv: déficit de fosforilasa hepática.
7.3.4 Déficit de glucógeno sintetasa.

7.4.1 Déficit de fructuosa 1,6 difosfatasa.
7.4.2 Déficit de piruvato carboxilasa
7.4.3 Déficit de fosfoenol-piruvato-carboxi-kinasa.
7.4.4 Intoxicación alcohólica aguda.
7.4.5 Intoxicación por salicilatos.

7.5.1.1 Deficiencia de carnitina
7.5.1.2 Deficiencia de deshidrogenasa de acetil-coenzima a.

7.6.1 Galactosemia: deficiencia galactosa 1-fosfato uridil transferasa.
7.6.2 Intolerancia a la fructuosa: deficiencia fructuosa-1- fosfato aldolasa.

El hiperinsulinismo es sin duda la causa más importante de hipoglicemia en la primera infancia.

Los niños que sufren de alguna de las formas de hiperinsulinismo están expuestos al gran peligro de mostrar convulsiones y daño cerebral permanente4. En Finlandia, en un estudio de vigilancia de 151 niños con hipoglicemia diagnosticada durante los primeros días de vida, se comprobó que el grupo que tenía convulsiones se diagnosticó más tarde(a las 39 horas de edad), y que había una mayor tendencia a lesión cerebral tardía (50%), mientras el grupo sin convulsiones fue diagnosticado antes (21 horas de edad) y tenía menos probabilidad de lesión cerebral(12%)2.

Apreciaciones han sido obtenidas para poblaciones no seleccionadas y es calculado que la frecuencia de presentación del hiperinsulinismo es de 1 caso por 40.000 o 50.000 personas. Por otra parte en poblaciones especificas, como Arabia Saudita, la frecuencia es de 1:2500 y en Finlandia de 1:3200. En estas poblaciones la alta frecuencia de la enfermedad se podría deber a la alta frecuencia de consanguinidad entre los matrimonios.

La glucosa y otros nutrientes energéticos como los aminoácidos, estimulan la secreción de insulina por su metabolismo para aumentar la proporción intracelular de ATP/ADP. Los incrementos en la razón ATP/ADP activan una proteína de membrana plasmática, el receptor de sulfonilurea(SUR), para que cierre un conducto de potasio(conducto KATP). Ello a su vez ocasiona despolarización de la membrana, penetración del calcio extracelular y liberación de insulina desde los gránulos de almacenamiento (Figura No. 1).

Figura No. 1 Regulación de la secreción de insulina en la célula beta del páncreas. Consultar con el texto Claves SUR= receptor de sulfonilurea; K=potasio; GK= glucosa cinasa; GDH= glucosa deshidrogenasa, alfa; K ATP= conducto de potasio activado por ATP. Tomado de Stanley Charles. Hiperinsulinismo en lactantes y niños4

La diabetes mal controlada en la gestante expone al feto a niveles excesivamente altos de glucosa, con lo cual surge hiperinsulinismo en el neonato y se produce un crecimiento excesivo; los lactantes en cuestión, de manera típica, son grandes para la edad gestacional y están expuestos al gran peligro de mostrar hipoglicemia inmediatamente después de nacer. Se les debe pasar infusión de dextrosa, a veces continua, durante dos a cuatro semanas de vida, pero después al parecer muestra resolución completa4. Por costumbre se han utilizado, en esta situación, dosis altas de glucocorticoides, pero no han sido muy eficaces. El diazóxido suprime de manera especifica la liberación de insulina y es eficaz en dichos lactantes.

El hiperinsulinismo persistente en el lactante, además de su relación muy frecuente con anormalidades difusas de la regulación de las células beta en todo el páncreas a veces lo hace con la enfermedad focal, como sería un adenoma insular aislado.

En el pasado se aplicó, a grupos no focales del trastorno, términos como nesidioblastosis. En el presente se prefiere llamar Hiperinsulinismo congénito4.

Es causado por defecto genético en el receptor de sulfonilurea (SUR) y en los conductos de potasio (KATP)4.

El trastorno se identificó por primera vez por estudios de ligamiento de familias con dos o más hijos afectados, los que señalaron que el gen estaba en el brazo corto del cromosoma 11. Se ha hecho cartografía genética del SUR y, en fecha reciente, del conducto de potasio(KATP) de células B, en la misma región cromosómica4.

Los signos aparecen desde el período neonatal, con un niño grande para la edad gestacional y en término de 1-2 dias, comienzan las manifestaciones sintomáticas de la hipoglicemia, las cuales son de difícil control y se necesitan infusiones de dextrosa de 15-20 mg/Kg/min. El diazóxido es ineficaz (se necesita que el receptor de sulfonilurea sea normal). Se obtienen resultados parciales tras administración de octreótido. Pero muchos de estos lactantes necesitan tratamiento quirúrgico y en el 95% de los casos PANCREATECTOMIA SUBTOTAL4.

A pesar de que unos cuantos casos han surgido desde el período neonatal, muchos niños no son grandes al nacer para la edad gestacional y otros más, no han tenido hipoglicemia sintomática hasta fecha ulterior en la niñez(6 meses o más) o en la vida adulta4.

Todos los casos señalados han reaccionado extraordinariamente a la dieta y al diazóxido4.

Es una forma intermedia entre el hiperinsulinismo recesivo y el dominante; dichos pacientes presentan incrementos leves y persistentes del amonio en sangre hasta 100-200 Mcrmol/l (3-6 veces lo normal)4. El hiperinsulinismo hiperamonemia es asintomático4. Se supone que el trastorno es genético4. Los pacientes responden al diazóxido o a la dieta sola.

Puede surgir como consecuencia de aplicación de insulina exógena4. Es rara la inyección de insulina en el niño no diabético, a veces es parte del llamado SíNDROME DE MUNCHAUSEN en el cual se administra al niño insulina por parte de parientes o los padres.