REVISTA DE ODONTOLOGÍA

 

BREVE DESCRIPCIÓN DEL SISTEMA DE TAMIZAJE

 

TAMIZAJE PRIMARIO:

El tamizaje comienza por el estudio de actividad citotóxica "in vitro" sobre células KB de carcinoma humano. Las sustancias se clasifican en tres grupos de acuerdo con el valor de la dosis que reduce el crecimiento del cultivo al 50% (ED50). Los tres grupos son: muy citotóxicos (ED50) <5 g/ml) moderadamente citotóxicos (ED50>20g/ml). Ninguna sustancia se descartan en esta etapa (no hay toma de decisión con estos resultados), pero la actividad citotóxica establece un orden de prioridades.

Todas las sustancias entran en los "test in vivo" de actividad antitumoral en la P388 y el Ad-755 ambos de ratón. Aquí hay un puntos de decisión: las sustancias se consideran "positivas" cuando producen un aumento en la sobrevida de los animales mayor de un 30% en uno de estos experimentos. Este paso establece además un orden de prioridades a favor de: primero, las sustancias activas en ambos tumores; segundo, las activas en el adenocarcinoma pero con altos incrementos de sobrevida.

Estas pruebas evalúan las tres principales "entradas" del sistema de tamizaje: las sustancias de planta, las sustancias de invertebrados marinos y las sustancias sintéticas.

DEFINICIÓN DE ESPECTRO ANTITUMORAL:

Las sustancias positivas en el tamizaje primario (y también las positivas en uno de los tests de reguladores biológicos) entran en la etapa de Definición de Espectro Antitumoral. Estos estudios tienen a su vez dos etapas: La primera persigue definir cuán amplio es el espectro de actividad antitumoral, ensayando las sustancias sobre la L1210, src37, Lewis, RL67 y M-B16, con controles positivos y negativos apropiados. La segunda etapa consiste en experimentos que comparan la actividad del nuevo compuesto con la de citostáticos conocidos en los sistemas experimentales en los cuales el nuevo compuesto funciona mejor.

Al final de estos experimentos hay un segundo punto de decisión. Un colectivo de investigadores adecuado analiza toda la información disponible y decide la entrada o no y la prioridad o no del nuevo compuesto para la fase siguiente, es decir, la Farmacología Preclínica.

FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA:

El objetivo de estos estudios es cumplir con los requerimientos toxicológicos para drogas antitumorales. Se establecen los valores para la dosis máxima no-tóxica, la dosis mínima tóxica, la gran dosis tóxica, la dosis letal y la dosis letal 50, en experimentos de admiración aguda y crónica en ratones, ratas y perros sucesivamente. Se estudian los cambios en la química sanguínea, las cifras hematológicas y los cambios hísticos en los principales órganos.

Estos estudios preceden a los ensayos clínicos y sus resultados deben permitir iniciar los ensayos clínicos con información suficiente para obtener una máxima eficacia y una óptima seguridad para el paciente.

La experiencia indica que las sustancias que se llevan a la clínica sin adecuados estudios preclínicos corren el riesgo de evaluarse a dosis insuficientes y no obtener actividad o bien de evaluarse a dosis excesivas y producir efectos tóxicos inaceptables para el paciente.

ENSAYOS CLÍNICOS:

Estos de efectúan de acuerdo con el esquema de tres fases bien definidas y empleadas internacionalmente por diversas Instituciones. Los mismos no serán tratados en detalle en el presente documento. (10) (14).

DECISIONES IMPLÍCITAS:

Las tres decisiones más importantes implícitas en cualquier sistema de tamizaje son:

Cuál es la entrada del sistema.
Cuál o cuáles son los experimentos de tamizaje primario.
Cuál es el umbral de actividad a partir del cual se considera una sustancia como "positiva".

Sobre las entradas del sistema ya se trató anteriormente donde se fundamentaron las prioridades.

El tipo de prueba para el tamizaje primario: pruebas de aumento de sobrevida en P388 y Ad755, establece lo que el sistema puede "ver" y lo que deja de detectar. El riesgo de perder una sustancia activa disminuye mientras más pruebas se introduzca en el tamizaje primario, pero al mismo tiempo la proliferación del pruebas primarias antes de dar por "negativa" una sustancia disminuye enormemente la cantidad de sustancias que pueden evaluarse por año, puesto que los recursos para esto (personal y animales de experimentación) no son infinitos.

Cualquier decisión sobre el tamizaje primario implica un compromiso entre ambos riesgos. Este ha sigo fijado a nivel de dos pruebas de actividad antitumoral directa y una bacteria paralela de pruebas de reguladores biológicos.

El umbral de positividad es otra decisión arbitraria. Mientras menos es el umbral de positividad, menor es el riesgo de perder una sustancia activa, pero mayor es la cantidad de sustancias "marginalmente activas" que pasarán a estudios de definición de espectro y farmacología, lo cual encarece el trabajo y baja su productividad final.

Es recomendable establecer el umbral de positividad a partir de aumentos de sobrevida en un 30%.

COMENTARIOS PERSPECTIVOS

En énfasis actual en la búsqueda de moléculas que actúen a través de mecanismos de regulación biológica, plantea problemas muy difíciles de resolver a los oncólogos experimentales en lo que se refiere a los métodos de ensayo. El papel óptimo de pruebas para estas sustancias no está claramente establecido en ninguna Institución.

Las pruebas "in vitro" son dependientes del tipo específico de mecanismos reguladores que requieran ser estudiados. En cuanto a las pruebas "in vitro", lo tumores trasplantables, a nuestro juicio, aún son inadecuados y se requieren modelos más específicos desde el punto de vista histogenético enriqueciendo los bancos de tumores trasplantables con neoplasias quimioinducidas de origen epitelial principalmente de revestimiento, atendiendo a la elevada incidencia mundial de estos tipos de tumores. Para el logro de este propósito se impone la necesidad de fomentar estudios de carcinogénesis química, considerando la inobjetable relación causa efecto, reconocida por Organismos Internacionales (15) (16).

Por otra parte es imprescindible sistematizar el trabajo científico dirigido al heterotrasplante de tumores humanos, lo que permite que aprovechando modelos animales controlados se logre un mayor acercamiento al problema fundamental de la oncología contemporánea.

Estas consideraciones dejan abiertas las puertas para el desarrollo de líneas de trabajo, a partir de infinidad de inquietudes que, en resumen, nos alumbran un camino hacia el incansable perfeccionamiento de los si temas y métodos de bioensayos toxicofarmacológicos, pues resulta claro que su eficacia dependerá de cuan acertadas sean nuestras decisiones.

BIBLIOGRAFÍA

 

  1. Lage, A.: Conceptos de la Quimioterapia Experimental. Actualidad en Oncología 2: 3, 1980.
  2. Maynardi, V.: Cisdiamino Cloruro Platino obtenido en Cuba. Su actividad antitumoral. Rev. Cuba. Farmacia 18: 2, 1983.
  3. Bernal Baláez, A. Y Montes Campuzano, V. H.: Reflexiones sobre el cáncer Bucal en Colombia. Rev. Federación Odontológica Colombiana. No. 187 (Nov/95 - Mar/96): p.p. 29, 1996.
  4. Apple, M. R.: New anticancer drug desing: past and future strategies. In: Becker, F.F. (Ed) Cancer: A comprehensive treatise. Plenum Press, New York, vol. 5, 1977, p.p. 559.
  5. Pérez, R. M.: Obtención de un sesquiterpeno con actividad tumoral de la esponja smenospongia aurea de las costas cubanas. Rev. Cuba. Oncol. 1: 184, 1985.
  6. Bello, J. L.: Influencia del tratamiento con polisacáridos de origen marino sobre el prendimiento del tumor ascítico de Ehrlich. Rev. Cuba. Oncol. 1: 192, 1985.
  7. Evidencias experimentales de la actividad inmunoestimulante de un polisacárido de origen marino. Rev. Cuba. Oncol. 1: 200, 1985.
  8. Bernal Baláez, A., Jústiz, E. y Bello, J. L.: Evaluación hística en piel de ratas Long Evans tratadas con EGFh-r tópico. Biotecnología Aplicada 8: 311, 1991.
  9. Bernal Baláez, A., Jústiz, E. y Bello, J. L.: Modificaciones morfométricas en la piel de ratas tratadas topicamente con Factor de Crecimiento Epidérmico. PATOLOGÍA (México) 30: 185, 1992.
  10. Saunders, J. F. Y Cartes, S. K. (Eds): USA-URSS Monograph. Methods of New Anticancer Drugs. Natl. Cancer Inst. Monographs vol.45. DHEW Publication No. (NIH) 76- 1037. Bethesda, 1977.
  11. Oldman, R. K.: Biological response modifiers program. J. Biol. Resp. Modif. 1: 81, 1982.
  12. Fidler, I.J.: The rationale for the desingn of screening precedure for the assessment of biological response modifiers for cancer tratment. J. Biol. Resp. Modif. 1: 15, 1982.
  13. Maynardi, V.: Nuevas drogas antitumorales: un sistema experimental para el tamizaje inicial. Rev. Cuba. Farm. 18: 2, 1983.
  14. Monfardini, S. (Eds): Manual of Cancer Chemotherapy. 3ª. Ed. VICC, Ginegra, 1981.
  15. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risk of chemical lo humans. Vol. 32, polynuclear aromatic compounds. Part 1. Enviromental and Experimental Data. Lyon, 1983, Pág. 37.
  16. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risk of chemical to humans vol. 37, Lyon, France, 1985, Pág. 15.

GLOSARIO

Ad-755: Adenocarcinoma espontáneo de mama en ratón. C57BL.

Cis DDP: cis-diamino dicloro platino II, droga antineoplásica con mecanismo de acción no bien definido. Sintetizada por la Facultad de Química de la Universidad de La Habana, Cuba.

51Cr: Isótopo radioactivo.
ED50: Dosis efectiva media.
KB: Célula de carcinoma humano.
L-1210: Leucemia quimioinducida en ratones DBA.
LEWIS (CPL): Carcinoma espinocelular de pulmón espontáneo en ratones C57BL.
M-B16: Melanoma murino.
P338: Leucemia murina.
RL-67: Carcinoma pulmonar indiferenciado quimioinducido en ratones C57BL.
SRC-37: Neoplasia mesodérmica maligna murina.

 

   

Haga su consulta por tema