Seguridad Cardiovascular y Renal de Meloxicam
Los estudios con meloxicam (Niflamin®), aleatorizados, doble ciego, controlados versus placebo, en más de 27.039 pacientes, no encontraron efectos adversos a nivel cardiovascular, con efectos similares en este sistema a los producidos por los AINES convencionales. No se encontró mayor incidencia de HTA, edemas o compromiso renal (SELECT, MELISSA).[xiii],[xiv] En 59 estudios clínicos con más de 32.539 pacientes, el riesgo de ACV o IAM no se incrementó. Del total de pacientes estudiados, algunos usaron ASA concomitantemente 6.9% (4.3 -8.2%). No se aumentaron los efectos protrombóticos.[xv]
En estudios recientes se demostró con el meloxicam (Niflamin®) que la ausencia de prolongación en tiempo de sangría no afecta la agregación plaquetaria (funciones de la COX-1), a diferencia con la indometacina, lo que habla de su seguridad global.[xvi] Los datos adversos descritos a nivel cardiovascular y renal hallados con celecoxib y rofecoxib no son compartidos por otros inhibidores selectivos de la COX-2, lo que motivaría a pensar otro mecanismo de acción diferente de estas substancias, ya fueran inherentes a las moléculas sobre su accionar en el endotelio, en el riñón y sobre las plaquetas. Ningún AINE inhibidor COX-2 selectivo se recomienda para la profilaxis de la enfermedad cardiovascular, ni reemplaza a la aspirina para tal fin. En el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)[xvii], rofecoxib incrementó los efectos secundarios a nivel cardiovascular, con aumento de IAM y ACV (eran pacientes con AR, que tienen mayor incidencia de episodios cardiovasculares).
Se han hecho estudios comparando los efectos a nivel cardiovascular de los coxibs[xviii], en este estudio se compararon 200 mg de celecoxib versus 25 mg de rofecoxib, se presentó en el ACC y se encontró un aumento de la presión arterial sistólica de 3 mm rofecoxib vs. celecoxib (17% vs. 11%), estudio desarrollado a seis semanas en 810 pacientes, mayores de 65 años. Se encontró la presencia de edema en el 9.5% con rofecoxib versus el 4.9% con celecoxib. Son frecuentes las condiciones comórbidas de enfermedades crónicas como la HTA y la OA, la primera se encuentra en mayores de 65 años en un 40% y la segunda en un 50%.
Este estudio enfatiza la importancia del seguimiento en los pacientes que reciben los coxibs por la posibilidad de desarrollar efectos adversos cardio-renales. Con celecoxib se ha registrado edema en 2.1% de los pacientes, hipertensión en 0.8% y exacerbación de HTA en 0.6%.[xix] Con rofecoxib se observó edema en un 3.8%.[xx] Más de 43 millones de personas sufren de artritis en USA, una de cada 6 tiene OA, 18 millones sufren de HTA. En ICC se proscriben los AINES, ejemplo: ketoprofen. La acción sobre la COX-1 también puede ser benéfica (Niflamin® la preserva)[xxi]. Los pacientes de edad avanzada con historia de enfermedad cardiovascular probablemente requieran dosis bajas de ASA.[xxii]
El meloxicam (Niflamin®), es un derivado enólico que se transforma en metabolito inactivo antes de excretarse a escala renal, teóricamente puede usarse en ancianos sin mayor complicación.[xxiii]
Las últimas publicaciones refuerzan el concepto de administrar estos medicamentos con precaución en pacientes a riesgo para enfermedad cardiovascular y, considerar en estos pacientes la co-administración de aspirina. El riesgo cardiovascular es real y debe ser considerado, como lo plantea el Dr. Topol de la Universidad de Cleveland, en su meta-análisis, publicado recientemente con Mukherjee y cols. [xxiv], al resaltar el temor de los efectos cardiovasculares de estos medicamentos, con aumento en la incidencia de IAM en pacientes que reciben rofecoxib (0.74% por año), celecoxib (0.8% por año) y placebo (0.52%). Es pequeño el riesgo, pero importante, lo cual nos obliga a no pasarlo por alto.
Los pacientes con OA severa por su inmovilidad podrían tener riesgo para IAM[xxv]. En el estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)[xxvi], se permitió la administración de ASA (como lo comenta el profesor Tak Paul, Holanda)[xxvii]. Este estudio no reveló diferencias significativas en la incidencia de úlceras, perforaciones, obstrucción gástrica o HVDA. Estos medicamentos elevan la presión arterial, otro factor de riesgo importante a considerar. No se sabe si el riesgo se mantenga al administrar estos medicamentos por un tiempo corto (otros agentes ubicados en el centro de la balanza por su mecanismo de acción, como el meloxicam, tendrían mayor seguridad gastrointestinal y cardiovascular al no inducir efectos trombóticos).
A escala renal la COX-2 es importante en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal en pacientes con dietas bajas en sal y que reciben IECA, de tal manera que la administración de los coxibs en estos casos debe restringirse.
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS EN EL ÁMBITO CARDIOVASCULAR Y PLAQUETARIO
El desarrollo de los coxibs representa una respuesta al perfil terapéutico poco satisfactorio de los AINES tradicionales. La aspirina inhibe la actividad de la ciclooxigenasa por acetilar irreversiblemente el residuo de la serina en la posición 529, la única forma de la enzima expresada en las plaquetas, COX-1[xxviii]. Se ha discutido si los coxibs exacerban una fase tardía de la inflamación caracterizada por la generación de prostaglandinas anti-inflamatorias mediadas por la COX-2[xxix]. La COX-1 se expresa en células endoteliales y células del músculo liso vascular. La COX-2 se aumenta en estas células por estímulos exógenos, lo cual implica el papel de esta enzima en la formación de prostaciclina que ocurre en los síndromes de activación plaquetaria[xxx].
La expresión de COX-1 y COX-2 es regulada por las foams cells y miocitos de la pared vascular en placas ateroescleróticas. Las implicaciones prácticas con los inhibidores COX-2 selectivos, específicamente con los coxibs, a este nivel es que SI pueden asociarse con un riesgo de trombosis, aunque pequeño, ya que, otros factores derivados del endotelio como el óxido nítrico actúan como protectores[xxxi]. Los fenómenos trombóticos pueden ocurrir en pacientes a riesgo como ocurre en ciertas colagenosis[xxxii].
La diferencia en los estudios VIGOR y CLASS son importantes, pero pueden reflejar el desbalance entre la formación de tromboxano y la ausencia de producción de prostaciclina, efecto clase - específico de la droga. Es bien conocido, que los pacientes con AR tienen más chance de desarrollar enfermedad cardiovascular[xxxiii],[xxxiv]. De tal manera, que el riesgo es real y siempre debe considerarse la adición de aspirina. Quizás los inhibidores COX-2, tengan relevancia en otros aspectos de la biología cardiovascular como la función cardiaca y la aterogénesis[xxxv],[xxxvi].
La co-prescripción de ASA con AINES aumenta los efectos lesivos en el ámbito gastrointestinal, pero, información reciente de la combinación con meloxicam (Niflamin®), y de aquellos que recibían diclofenac o piroxicam, revela menos efectos adversos en los primeros[xxxvii]. El estudio de Cleveland 12, revisa trabajos publicados en los tres últimos años con los coxibs y el riesgo de eventos cardiovasculares, y concluye que la incidencia anual de IAM con estos coxibs fue significativamente más alta que en los que recibieron placebo en este meta- análisis de 23.407 pacientes (0.52% versus 0.74% con rofecoxib y 0.8% con celecoxib). La explicación subyace en la inhibición de la síntesis vascular de la prostaciclina (PG 12), sin afectar la síntesis de tromboxano mediada en las plaquetas por la COX-1, lo cual inducirá un perfil protrombótico.
Por otro lado, los inhibidores COX-2 aumentan la presión arterial[xxxviii]; en el estudio VIGOR, se aumentó la presión arterial sistólica 4.6 y la diastólica 1.7. Se concluye que los AINES tienen un espectro favorable y otro desfavorable. No sabemos si pasará en el tiempo los coxibs y la enfermedad coronaria, ya que, se conoce que existe un componente inflamatorio en la ateroesclerosis, que podría manejarse con estos inhibidores[xxxix]. De tal manera que, como Topol, consideramos prudente recomendar cautela con estos medicamentos en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para eventos trombóticos, hasta que se dilucide su real papel en estos casos a la espera de estudios que tengan como objetivo principal determinar la verdadera incidencia de complicaciones cardiovasculares con estos medicamentos.
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