Diabetes al Día

Órgano científico de la Asociación Colombiana de Diabetes
Editor: Alfredo F. Jácome-Roca, MD, FACP

 Volumen 4          Numero 1.      Marzo de 2008

Revisión

HIPOGLICEMIANTES ORALES TRADICIONALES (5).

Biguanidas. Estos medicamentos disminuyen la producción hepática de glucosa y ayudan en algo a la pérdida de peso y a la reducción de los niveles lipídicos; pueden también mejorar la resistencia a la insulina (mejorando la captación periférica de la glucosa) y disminuir la absorción intestinal de glucosa. La única biguanida presente actualmente en el mercado es la metformina (Glucophage) y se da en dos o tres dosis como monoterapia o terapia combinada con otros hipoglicemiantes como la glibenclamida, las tiazolidíndionas (o glitazonas), y la insulina. Se acostumbra darlas con o después de las comidas –para mejorar la tolerancia gástrica- y hay preparaciones de 500 mg tres veces al día, o de larga acción (850 a 1000 mg dos veces al día). La ADA la recomienda como de primera elección, incluso en el momento del diagnóstico (si el paciente no está cetoacidótico) o aún si no es obeso; se puede usar en pacientes con intolerancia a la glucosa y aumento de peso, o en las mujeres con síndrome de poliquistosis ovárica. No se debe usar en los pacientes con falla hepática significativa o renal (en este último casos porque se elimina por el riñón), o en falla cardiaca descompensada, por el riesgo de acidosis láctica. La metformina también ha sido usada en los grandes estudios sobre la diabetes tipo 2. La dosis máxima es de 2550 mg diarios.

Sulfonilureas. Son secretagogos de la insulina, pues estimulan su liberación de las betacélulas prancreáticas, indicadas en el manejo inicial de diabéticos tipo II. Tienen una serie de interacciones medicamentosas. Pueden potenciar su acción hipoglicemiante las siguientes drogas: AINE, sulfas, cloramfenicol, warfarina, betabloqueadores, y miconazol. O disminuir su eficacia hipoglicemiante: tiazidas, fenitoína, anticonceptivos orales, corticoides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, ácido nicotínico, calcioantagonistas e isoniazida. Los medicamentos mencionados son a menudo utilizados en diabéticos, sin que se observen generalmente problemas, lo que indica que son interacciones de poco significado. En casos de trauma, infección severa, cirugía o estrés de cualquier tipo podría requerir el uso transitorio de insulina, al igual que cuando hay severa descompensación o cetoacidosis diabética. Ha sido utilizada en diabetes gestacional, pero sólo en el tercer semestre. Entre nosotros, la sulfonilurea más tradicional es la glibenclamida –o gliburida- cuya marca original es el Euglucón. Agente de segunda generación ampliamente usado, tiene menores efectos secundarios que los de primera generación (tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida). Fue incluido en el estudio UKPDS. Generalmente se utiliza una dosis entre 5 y 10 mg antes de las comidas, aunque en adultos mayores se pueden usar dosis menores, y nunca se debe sobrepasar los 20 mg diarios. La clorpropamida –Diabinese- es de larga acción y es el único de las sulfonilureas de primera generación que todavía se utiliza. La glipizida no se encuentra en nuestro medio y la gliclazida (Diamicrón) no está incluida entre los medicamentos del Plan Obligatorio de Salud colombiano. La glimepirida (Amaryl) es una sulfonilurea de tercera generación que si está incluida en el POS, y puede liberar la insulina de manera más fisiológica que los medicamentos anteriores y posiblemente es más seguro desde el punto de vista cardiovascular, aunque no está demostrado. Aunque su dosis varía entre 2 y 8 mg diarios, usualmente la de 4 mg es la dosis efectiva más alta. Se administra una vez al día, con el desayuno. La ADA considera que las sulfonilureas (o las meglitinidas, cuando la hiperglicemia es postprandial) son de segunda elección, para añadir a metformina, no reemplazarla.

Meglitinidas. Son secretagogos insulínicos de corta acción, que –al administrarse de manera preprandial, tres o cuatro veces al día- logran una liberación más fisiológica de insulina, menos riesgo de hipoglicemia y son especialmente utilizadas en aquellos pacientes con mayor problema de hiperglicemia postprandial. Su eficacia glicémica es posiblemente menor que el de las sulfodrogas. En general, tienen las mismas contraindicaciones y advertencias de las sulfonilureas, aunque además presentan interacciones con los inhibidores de la CYP3A4, como la claritromicina, ketoconazol, miconazol y eritromicina. La replaginida (Novonorm) se da entre dos y cuatro miligramos por dosis, sin sobrepasar los dieciséis miligramos. La nateglinida (Starlix) se da en dosis de 120 mg tres a cuatro veces al día, preprandial.  

Tiazolidinedionas (glitazonas). Estas drogas mejoran la respuesta insulínica en las células blanco –como músculo y grasa- sin aumentar la cantidad de insulina segregada y son inhibidoras del PPAR (receptores nucleares). La troglitazona fue la primera de ellas, pero hizo mutis por el foro debido a complicaciones hepáticas. Actualmente se utilizan la pioglitazona (Actos, Takeda/Lilly y Glucemín) y la rosiglitazona (Avandia, GSK). Estas drogas se han usado como monoterapia o terapia combinada, en el manejo de la diabetes 2 y en sus primeros meses de uso se debe monitorizar la función hepática. 

La rosiglitazona –conocida entre los diabetólogos como Rosi- lucía muy bien (6-8). Un nuevo mecanismo que mejoraba la sensibilidad periférica de la insulina, al tiempo que tenía efectos anti-inflamatorios que sugerían disminución de macroangiopatía aterosclerótica. Dos estudios (DREAM Y ADOPT) mostraron la prolongación del periodo de una diabetes tipo II controlada, antes de necesitarse la insulina, y en franca ventaja sobre la gliburida (glibenclamida) y la metformina, con efecto potenciado por las dos últimas, especialmente por la metformina, lo que dio lugar al medicamento de combinación llamado Avandamet, de la misma Glaxo-SK. Pero además, la medicalización de la intolerancia a la glucosa con la Rosi prevenía la aparición de la diabetes. Se reducían los factores inflamatorios, de aumentaba la adiponectina, se reducían los lípidos, aunque con los riesgos de retención de líquidos (aumento de peso, predisposición a la falla cardiaca) y aumento de riesgo de fracturas en extremidades superiores de las mujeres. Al parecer servía para prevenir el Alzheimer y para potenciar algún quimioterápico para el cáncer de seno.

Una publicación del New England Journal of Medicine fue el escenario de un meta-análisis de cuarenta y dos estudios realizado por científicos de la Clínica Cleveland, que concluyó que hay un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de infartos, en los pacientes tratados con la rosiglitazona. En los estudios había unos veintiocho mil pacientes, de los cuales quince mil quinientos sesenta tomaban Avandia. Los investigadores hallaron que el riesgo de ataque cardiaco aumentó en 43% en los que tomaban este antidiabético y hubo un aumento de 64% en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con los pacientes que no tomaron el medicamento. Entre los pacientes con Rosi, ochenta y seis tuvieron ataques cardiacos, en comparación con setenta y dos que no tomaban el medicamento. Treinta y nueve de estos pacientes murieron por causas cardiovasculares, comparados con veintidós que no recibían el medicamento. Ante el natural desconcierto que dicha publicación generó entre los pacientes, médicos, autoridades sanitarias y la propia industria, Home y colaboradores resolvieron realizar a toda prisa un análisis interino del estudio RECORD, que salió publicado en la misma revista. Sin embargo, tal vez por el escaso número de pacientes con problemas cardiovasculares que venían recibiendo la medicación, no fue posible ni negar ni afirmar el problema. Aunque este estudio estará terminado en unos pocos años, la casa GSK afirmó que debido a la noticia, muchos pacientes incluidos en RECORD estaban retirándose, lo que haría más difícil llegar a conclusiones. En el Jornal han aparecido tres editoriales que denotan preocupación y llaman a la cautela. Sin embargo, el editorial de Narran es bastante radical: ¿qué deben hacer los médicos?: no se debe usar la Roíz en el manejo de la diabetes, pues causa un exceso del 8% de riesgo de enfermedad cardiovascular severa o de muerte por estas causas. Hay que recordar que hay muchas clases de hipoglicemiantes, incluyendo varios medicamentos clásicos, buenos y baratos, cada clase con su grupo específico de efectos colaterales. Aunque la Rosi muestra ventajas sobre la glibenclamida y la metformina, ni estas, ni la pioglitazona hasta ahora, han mostrado los problemas que ahora enfrenta la primera.

Una encuesta que llevó a cabo el visitado portal médico Medscape entre los profesionales de la salud ha arrojado los siguientes resultados: 32% han instado a sus pacientes para que sigan tomando la rosiglitazona, sobre la base de que consideran que la prensa le da mucha publicidad a los estudios negativos y de que además, los beneficios de tomarla son superiores a los riesgos; un 20% están preocupados y han formulado drogas alternativas, mientras que otro 23% ha hecho lo mismo (formular otro medicamento), aunque están de acuerdo con el primer, el de que la prensa publicite más los resultados negativos. Finalmente, 7% afirmaron que no habían tenido que aconsejar a sus pacientes sobre el tema y otro 15% no tenían ninguno de sus enfermos en tratamiento con la rosiglitazona. Es decir que del total de médicos que tomaron alguna posición al respecto de la información publicada, las tres cuartas partes decidieron suspender la rosiglitazona y prescribirles otro medicamento. Las glitazonas serían para uso como una tercera droga (o insulina en monodosis nocturna), aunque aún está aprobada como monoterapia en obesos (con resistencia a la insulina), pero con limitaciones, como no usar en coronarios, pacientes a riesgo de osteoporosis, o con insuficiencia cardiaca. El exenatide no está aprobado para uso asociado a glitazonas. La droga que nosotros preferimos como tercera –paso que sería previo a insulinización total- es la insulina (NPH, a las 10:00 p.m., Glargina o detemir, a cualquier hora, aunque preferimos en la noche). Las hiperglicemias –en ayunas especialmente- se deben, o a hipoglicemias nocturnas, o a la hiperglicemia del alba, debida al aumento en la madrugada de hormonas contrarreguladoras de la insulina, como la hormona del crecimiento y el cortisol. La hiperglicemia post-hipoglicemia (o efecto Somogyi), se debe a la acción hiperglicemiante de las hormonas contrarreguladoras.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa. Estas drogas prolongan la absorción de los carbohidratos, pero la inducción de flatulencia –algo parecido a lo que sucede con la colestiramina- limita su uso. Por esto, hay que hacer titulación de su dosis para reducir la intolerancia gastrointestinal. Su efecto sobre la glicemia es modesto y su efecto es  primordialmente sobre las hiperglicemias postprandiales. El agente más conocido es la acarbosa (Glucobay). Su dosis comienza desde 12.5 mg con el primer trago de comida, tres veces al día, y se va aumentando hacia 25-50 mg, e incluso hasta 100 mg. La acarbosa –el primer inhibidor de la alga-glucosidasa aprobado por la FDA, disminuye la absorción y la biodisponibilidad de la digoxina, del propanolol y de la ranitidina. Algunas drogas reducen su efecto hipoglicemiante, con los diuréticos, corticoides, fenotiazinas, tiroxina, estrógenos y anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, calcioantagonistas, isoniazida y enzimas digestivas. Si se llegara a producir una reacción hipoglicémica durante la administración de acarbosa asociada con hipoglicemiantes orales o insulina, es necesario administrar glucosa en ver de sucrosa, ya que la acarbosa retarda la hidrólisis de esta última. Otro inhibidor de alfa-glucosidasa es el  miglitol (Glyset). Quizá podrían usarse como tercera droga.

Preparados de combinación. Existen el mercado productos que combinan glibenclamida y metformina (como el Glucovance y el Bi-Euglucón) y otros que lo hacen con la rosiglitazona y la metformina (como el Avandamet). La única ventaja de estas combinaciones es que evitan el consumo de mayor número de tabletas. Se presentan en diferentes concentraciones.

INSULINAS TRADICIONALES

La insulina (9-11) está indicada en diabetes tipo 1, en la gestacional y en la diabetes tipo 2, cuando esta última no responde al tratamiento con antidiabéticos orales. Llamamos insulinas tradicionales a las que tienen una molécula proteica idéntica a la insulina humana, por lo que también se les denomina insulinas humanas. Las insulinas de aparición más reciente son compuestos análogos de insulina humana, es decir, cuya molécula se ha modificado para aumentar la rapidez –y relativa brevedad de acción- o su mayor duración, permitiendo niveles basales prolongados. Actualmente –entre las insulinas tradicionales- sólo se utilizan insulinas producidas por la tecnología del ADN recombinante, que han reemplazado totalmente las insulina bovinas, porcinas y otras. Las usuales son las insulinas cristalinas o R, las NPH o N (Humulín, Novolín, Gansulín) y las combinaciones 70/30 (70 unidades de NPH y 30 de cristalina, por cada mililitro), cuyas marcas son Humulín 70/30 (NPH y R), Humalog mix (75% NPH, 25% lispro) y Novomix 70/30 (70% NPH, y 30% aspártica). En relación a las mezclas, debemos anotar que el POS colombiano no las cubre, pero se puede hacer una premezcla manual de NPH y cristalina, extrayendo primero la dosis correspondiente insulina R y luego la N, para aplicar en una sola inyección. Aunque hay algunas diferencias en la técnica de manufactura, en la práctica son moléculas idénticas. Las presentaciones son de cien unidades por ml (U-100), aunque en la China todavía hay presentaciones de Gansulín U-40, que requieren jeringas especiales para esta concentración. En nuestro medio, las jeringas desechables (en las que se puede meter hasta 30, 50 o 100 unidades), están todas hechas para U-100. Es de anotar que estas jeringas pueden utilizarse hasta 10-12 veces, descartándolas una vez la aguja se pone roma. La aplicación subcutánea se hace con la aguja dirigida de frente a la piel, ligeramente inclinada. Es necesario utilizar sitios nuevos cada vez, pues no deben reutilizarse los sitios al menos en un mes, ya que la generación de aprotininas locales reduce la eficacia hipoglicemiante de la insulina. Los sitios de inyección son el abdomen (alrededor del ombligo, a cierta distancia de este), cintura y glúteos, parte posterior de brazos y anterior de muslos. Para facilitar el uso de la insulina  –particularmente en personas con mala visión- o cuando se quiere tener la jeringa ya preparada para su aplicación, existen las plumas de insulina (Humapen, Novopen). El cartucho recambiable contiene 300 unidades o 3 ml. Estas plumas disminuyen los errores en la dosificación de insulina, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Se puede verificar la exactitud de la dosis, no sólo visualmente (aparece un número con la cantidad de unidades que se inyectan), sino también mediante un control auditivo  o "clic". Otro sistema de administración de la insulina es por medio de una bomba de infusión continua subcutánea de insulina, de uso en diabetes tipo 1. La temperatura recomendada para la conservación de la insulina, ya en uso diario, en de menos de 30º C y más de 2º C, pues dura un mes sin degradarse. La insulina sin abrir debe mantenerse en el refrigerador en una temperatura de entre 2º y 8º, o –si esto no es posible- debe mantenerse en un lugar fresco y oscuro.