Tolerancia Inmunológica

¿Por Qué Convivimos con Nuestros Tejidos?

Edgar Garavito Rodríguez1, Adriana Rojas2, Paúl Méndez Patarroyo2, Antonio Iglesias Gamarra3

1. Profesor Asistente, Departamento de Morfología, Universidad Nacional de Colombia.
2 Residente, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.
3 Profesor Titular, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia

Resumen

En este artículo se resumen los aspectos generales de la tolerancia inmunológica con énfasis en la distinción entre tolerancia e ignorancia. Este último concepto está relacionado con la incapacidad del sistema inmunitario para reconocer todos los auto-antígenos o con la ausencia de linfocitos vírgenes recirculantes en los tejidos periféricos.

Summary

In this paper we review the general aspects of immunologic tolerance with emphasis in the difference between tolerance and ignorance. The later is a very important concept related whit the immune system incapacity to auto-antigen recognition or with the absence of naive-lymphocyte recirculation to peripheral tissues.

Las enfermedades más frecuentes relacionadas con el sistema inmunitario son las que cursan con inmunodeficiencia (desnutrición y Sida), las enfermedades infecciosas, las alergias y las enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes Mellitus tipo I, vasculitis, etc.)1. Para comprender estas últimas, es necesario conocer los mecanismos subyacentes a los fenómenos autoinmunitarios y para ello es indispensable comprender los mecanismos de tolerancia inmunológica.

Desde una perspectiva molecular, el Sistema Inmunitario es un conjunto de moléculas que tienen como función reconocer formas moleculares. Dentro de estas moléculas de reconocimiento están los Anticuerpos (Ac) y el receptor del linfocito B (RCB), el Receptor del Linfocito T (RCT) y las Moléculas de Histocompatibilidad (HLA) (tabla 1). El repertorio inmunológico potencial del organismo humano supera en varios órdenes de magnitud al repertorio de antígenos presentes en la naturaleza. El número potencial de anticuerpos producidos por los linfocitos B es de 10102 y el número potencial de Linfocitos T es de 10163, mientras que el número de genes de la especie humana es del orden de 105 y el número de antígenos en la naturaleza está entre 106 y 107. Esto significa que potencialmente cualquier individuo tendría la capacidad de reconocer la mayoría, si no todos, de los antígenos presentes en la naturaleza, tanto los propios (autoantígenos) como los extraños. Sin embargo, el linfocito T está conminado a recocer determinantes antigénicos (epítopos o sencillamente péptidos) acoplados a moléculas HLA en la superficie de células presentadoras de antígenos (CPAs) como los macrófagos, las células dendríticas y el linfocito B4 (Figura 1).

Figura 1. Los LB son estimulados directamente por los antígenos, mientras que los LT son estimulados por CPAs que procesan los antígenos a péptidos lineales y los expresan junto con moléculas HLA.

Tabla 1. Moléculas que reconocen antígenos

_ Receptor del linfocito T (TCR) _ Receptor del linfocito B (BCR) _ Anticuerpos _ Moléculas de histocompatibilidad (HLA)

Teniendo en cuenta que cada individuo de la especie humana tiene en promedio un potencial para expresar 6 moléculas HLA I y 16 moléculas HLA II diferentes, y que cada una de estas moléculas puede acoplar 1000 y 2000 péptidos naturales respectivamente5, la capacidad de las CPAs de presentar péptidos a los linfocitos T es de apenas 40000, lo cual reduce de manera importante el repertorio potencial de linfocitos T (restricción por HLA)6-7. Por otra parte, la activación de los linfocitos B está condicionada por dos eventos, la presencia de un antígeno particular y la interacción directa membrana-membrana o indirecta (citoquinas) entre el linfocito B y el linfocito T (Figura 1)8.

De esta manera el repertorio inmunológico real del individuo humano se ve reducido, de manera importante, a un orden de magnitud entre 104 y 105. Con esta restricción, el ser humano no es capaz de reconocer la totalidad de los antígenos presentes en la naturaleza, y aún más, no es capaz de reconocer la totalidad de sus autoantígenos. Esta incapacidad del sistema Inmunitario para reconocer a ciertos antígenos (propios o extraños) se conoce, hoy en día, como ignorancia inmunológica9. La convivencia entre el sistema inmunitario y los autoantígenos de un individuo dado deben mirarse entonces desde dos ángulos diferentes; la capacidad del organismo para reconocer ciertos autoantígenos y no rechazarlos (tolerancia) y la incapacidad del organismo para reconocer ciertos autoantígenos (ignorancia). En este escrito se revisarán los mecanismos por los cuales un organismo convive con sus propios tejidos teniendo en cuenta las apreciaciones anteriores y sin ser rigurosos en cuanto al mecanismo operante (ignorancia o tolerancia).

Mecanismos responsables por la ausencia de respuesta inmune frente a los autoantígenos

Con base en el repertorio seleccionado de linfocitos T, en la individualidad genética (HLA) y dada la dependencia del linfocito B por el linfocito T, cada individuo tendrá una capacidad de presentar y reconocer antígenos limitada. De esta manera cuando un individuo se enfrenta a un antígeno propio o extraño tendrá dos posibilidades, reconocerlo o no; en

el primer caso, el individuo tendrá la opción de montar o no una respuesta inmunitaria; en el segundo caso, el individuo no montará una respuesta inmunitaria. Los procesos responsables por la inmunidad y la tolerancia dependen de estas posibilidades (Figuras 2 y 3).

Reconocimiento

Propio	Respuesta	→ Autoinmunidad
	No respuesta	→ Tolerancia
Extraño	Respuesta	→ Inmunidad
	No Respuesta	→ Tolerancia Susceptibilidad

Figura 2. Respuestas inmunitarias contra antígenos reconocidos.

Ignorancia

No Reconocimiento	Propio	Convivencia
	→
	Extraño	Convivencia suceptibilidad
No Exposición	Propio
	→	No RI
	Extraño

Figura 3. Ignorancia frente a antígenos por no reconocimiento o no exposición.

La ignorancia clonal debe verse desde dos ángulos diferentes, se ignora porque no se tiene la capacidad de reconocimiento de un antígeno particular, o se ignora porque no se está expuesto a dicho antígeno. En ambos casos es de esperar que no se monte una respuesta inmunitaria. La tolerancia inmunológica por su parte es un proceso activo mediante el cual se reconoce un antígeno propio o extraño y no se le monta respuesta inmunitaria.

Teniendo en cuenta las anteriores posibilidades, la ausencia de respuesta inmunitaria frente a un autoantígeno puede ser debida a un mecanismo de tolerancia inmunológica o a un mecanismo de ignorancia inmunológica. En el primer caso, el individuo reconoce al autoantígeno y no le monta respuesta inmunitaria (ver mecanismos de tolerancia) y en el segundo, el individuo no monta respuesta porque no reconoce al autoantígeno o porque el sistema inmunitario no tiene acceso al auto antígeno (Tabla 2).

Tabla 2. Mecanismos responsables por la ausencia de respuesta inmunitaria a los autoantigenos

Autoantígenos  Reconocimiento – Tolerancia Ignorancia – No reconocimiento – No exposición

De igual manera la autoinmunidad puede resultar de un mecanismo de respuesta inmunitaria convencional, en vez de tolerancia, una vez el autoantígeno ha sido reconocido. El fenómeno autoinmunitario entonces puede considerarse como un proceso fisiológico mediante el cual el sistema inmunitario colabora con la remoción de detritos tisulares (autoantígenos) resultantes del recambio normal de los tejidos o durante la inflamación10. Los auto anticuerpos naturales existen en todos los individuos de la especia humana y se caracterizan por ser del isotipo IgM, de baja afinidad, con tendencia a dar reacciones cruzadas y con poca capacidad patogénica11. Por su parte, la enfermedad autoinmunitaria debe considerarse como un proceso patológico mediante el cual el sistema inmunitario responde de una manera exagerada a los autoantígenos produciendo linfocitos T y autoanticuerpos patógenos, específicos para los autoantígenos, de alta afinidad y del isotipo IgG11.

Mecanismos

Tanto la tolerancia inmunológica (proceso activo dependiente del reconocimiento antigénico) como la ignorancia inmunológica (proceso pasivo independiente del reconocimiento antigénico), responden por la ausencia de respuesta inmunitaria, en condiciones normales, a los autoantígenos. A pesar de la distinción anterior, al hablar de tolerancia inmunológica frecuentemente se mencionan eventos relacionados más con la ignorancia clonal, esto se debe a que tradicionalmente el concepto de autotolerancia era el único tenido en cuenta al explicar el porque los individuos no montan respuesta inmunitarias a sus propios tejidos. Es decir, el concepto de ignorancia clonal aparece apenas recientemente en la literatura.

La tolerancia es un proceso que ocurre tanto en los linfocitos T como en el linfocito B, para ambos existe una forma de tolerancia central, en los órganos linfoides primarios y una periférica en los órganos linfoides secundarios y en los tejidos periféricos.