REVISTA RE REUMATOLOGÍA 

Tolerancia inmunológica
¿Por qué convivimos con nuestros tejidos?

Edgar Garavito Rodríguez1, Adriana Rojas2, Paúl Méndez Patarroyo2, Antonio Iglesias Gamarra3

1. Profesor Asistente, Departamento de Morfología, Universidad Nacional de Colombia.
2 Residente, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.
3 Profesor Titular, Unidad de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia

Resumen

En este artículo se resumen los aspectos generales de la tolerancia inmunológica con énfasis en la distinción entre tolerancia e ignorancia. Este último concepto está relacionado con la incapacidad del sistema inmunitario para reconocer todos los auto-antígenos o con la ausencia de linfocitos vírgenes recirculantes en los tejidos periféricos.

Summary

In this paper we review the general aspects of immunologic tolerance with emphasis in the difference between tolerance and ignorance. The later is a very important concept related whit the immune system incapacity to auto-antigen recognition or with the absence of naive-lymphocyte recirculation to peripheral tissues.

Las enfermedades más frecuentes relacionadas con el sistema inmunitario son las que cursan con inmunodeficiencia (desnutrición y Sida), las enfermedades infecciosas, las alergias y las enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes Mellitus tipo I, vasculitis, etc.)1. Para comprender estas últimas, es necesario conocer los mecanismos subyacentes a los fenómenos autoinmunitarios y para ello es indispensable comprender los mecanismos de tolerancia inmunológica.

Desde una perspectiva molecular, el Sistema Inmunitario es un conjunto de moléculas que tienen como función reconocer formas moleculares. Dentro de estas moléculas de reconocimiento están los Anticuerpos (Ac) y el receptor del linfocito B (RCB), el Receptor del Linfocito T (RCT) y las Moléculas de Histocompatibilidad (HLA) (tabla 1). El repertorio inmunológico potencial del organismo humano supera en varios órdenes de magnitud al repertorio de antígenos presentes en la naturaleza. El número potencial de anticuerpos producidos por los linfocitos B es de 10102 y el número potencial de Linfocitos T es de 10163, mientras que el número de genes de la especie humana es del orden de 105 y el número de antígenos en la naturaleza está entre 106 y 107. Esto significa que potencialmente cualquier individuo tendría la capacidad de reconocer la mayoría, si no todos, de los antígenos presentes en la naturaleza, tanto los propios (autoantígenos) como los extraños. Sin embargo, el linfocito T está conminado a recocer determinantes antigénicos (epítopos o sencillamente péptidos) acoplados a moléculas HLA en la superficie de células presentadoras de antígenos (CPAs) como los macrófagos, las células dendríticas y el linfocito B4 (Figura 1).


Figura 1
.
Los LB son estimulados directamente por los antígenos, mientras que los LT son estimulados por CPAs que procesan los antígenos a péptidos lineales y los expresan junto con moléculas HLA.

Tabla 1. Moléculas que reconocen antígenos

_ Receptor del linfocito T (TCR)
_ Receptor del linfocito B (BCR)
_ Anticuerpos
_ Moléculas de histocompatibilidad (HLA)

Teniendo en cuenta que cada individuo de la especie humana tiene en promedio un potencial para expresar 6 moléculas HLA I y 16 moléculas HLA II diferentes, y que cada una de estas moléculas puede acoplar 1000 y 2000 péptidos naturales respectivamente5, la capacidad de las CPAs de presentar péptidos a los linfocitos T es de apenas 40000, lo cual reduce de manera importante el repertorio potencial de linfocitos T (restricción por HLA)6-7. Por otra parte, la activación de los linfocitos B está condicionada por dos eventos, la presencia de un antígeno particular y la interacción directa membrana-membrana o indirecta (citoquinas) entre el linfocito B y el linfocito T (Figura 1)8.

De esta manera el repertorio inmunológico real del individuo humano se ve reducido, de manera importante, a un orden de magnitud entre 104 y 105. Con esta restricción, el ser humano no es capaz de reconocer la totalidad de los antígenos presentes en la naturaleza, y aún más, no es capaz de reconocer la totalidad de sus autoantígenos. Esta incapacidad del sistema Inmunitario para reconocer a ciertos antígenos (propios o extraños) se conoce, hoy en día, como ignorancia inmunológica9. La convivencia entre el sistema inmunitario y los autoantígenos de un individuo dado deben mirarse entonces desde dos ángulos diferentes; la capacidad del organismo para reconocer ciertos autoantígenos y no rechazarlos (tolerancia) y la incapacidad del organismo para reconocer ciertos autoantígenos (ignorancia). En este escrito se revisarán los mecanismos por los cuales un organismo convive con sus propios tejidos teniendo en cuenta las apreciaciones anteriores y sin ser rigurosos en cuanto al mecanismo operante (ignorancia o tolerancia).

Mecanismos responsables por la ausencia de respuesta inmune frente a los autoantígenos

Con base en el repertorio seleccionado de linfocitos T, en la individualidad genética (HLA) y dada la dependencia del linfocito B por el linfocito T, cada individuo tendrá una capacidad de presentar y reconocer antígenos limitada. De esta manera cuando un individuo se enfrenta a un antígeno propio o extraño tendrá dos posibilidades, reconocerlo o no; en 

el primer caso, el individuo tendrá la opción de montar o no una respuesta inmunitaria; en el segundo caso, el individuo no montará una respuesta inmunitaria. Los procesos responsables por la inmunidad y la tolerancia dependen de estas posibilidades (Figuras 2 y 3).

Reconocimiento

Propio    Respuesta        Autoinmunidad
              No respuesta    Tolerancia

Extraño  Respuesta        Inmunidad
              No Respuesta   Tolerancia
                                              Susceptibilidad

Figura 2. Respuestas inmunitarias contra antígenos reconocidos.

 

Ignorancia

No Reconocimiento    Propio       Convivencia
                                               → 
                                   Extraño     Convivencia
                                                    Susceptibilidad


No exposición            Propio
                                               No RI
                                   Extraño     

Figura 3. Ignorancia frente a antígenos por no reconocimiento o no exposición.

La ignorancia clonal debe verse desde dos ángulos diferentes, se ignora porque no se tiene la capacidad de reconocimiento de un antígeno particular, o se ignora porque no se está expuesto a dicho antígeno. En ambos casos es de esperar que no se monte una respuesta inmunitaria. La tolerancia inmunológica por su parte es un proceso activo mediante el cual se reconoce un antígeno propio o extraño y no se le monta respuesta inmunitaria.

Teniendo en cuenta las anteriores posibilidades, la ausencia de respuesta inmunitaria frente a un autoantígeno puede ser debida a un mecanismo de tolerancia inmunológica o a un mecanismo de ignorancia inmunológica. En el primer caso, el individuo reconoce al autoantígeno y no le monta respuesta inmunitaria (ver mecanismos de tolerancia) y en el segundo, el individuo no monta respuesta porque no reconoce al autoantígeno o porque el sistema inmunitario no tiene acceso al auto antígeno (Tabla 2).

Tabla 2. Mecanismos responsables por la ausencia de respuesta inmunitaria a los autoantigenos

Autoantígenos

Reconocimiento
- Tolerancia

Ignorancia
- No reconocimiento
- No exposición

De igual manera la autoinmunidad puede resultar de un mecanismo de respuesta inmunitaria convencional, en vez de tolerancia, una vez el autoantígeno ha sido reconocido. El fenómeno autoinmunitario entonces puede considerarse como un proceso fisiológico mediante el cual el sistema inmunitario colabora con la remoción de detritos tisulares (autoantígenos) resultantes del recambio normal de los tejidos o durante la inflamación10. Los auto anticuerpos naturales existen en todos los individuos de la especia humana y se caracterizan por ser del isotipo IgM, de baja afinidad, con tendencia a dar reacciones cruzadas y con poca capacidad patogénica11. Por su parte, la enfermedad autoinmunitaria debe considerarse como un proceso patológico mediante el cual el sistema inmunitario responde de una manera exagerada a los autoantígenos produciendo linfocitos T y autoanticuerpos patógenos, específicos para los autoantígenos, de alta afinidad y del isotipo IgG11.

Mecanismos

Tanto la tolerancia inmunológica (proceso activo dependiente del reconocimiento antigénico) como la ignorancia inmunológica (proceso pasivo independiente del reconocimiento antigénico), responden por la ausencia de respuesta inmunitaria, en condiciones normales, a los autoantígenos. A pesar de la distinción anterior, al hablar de tolerancia inmunológica frecuentemente se mencionan eventos relacionados más con la ignorancia clonal, esto se debe a que tradicionalmente el concepto de autotolerancia era el único tenido en cuenta al explicar el porque los individuos no montan respuesta inmunitarias a sus propios tejidos. Es decir, el concepto de ignorancia clonal aparece apenas recientemente en la literatura.

La tolerancia es un proceso que ocurre tanto en los linfocitos T como en el linfocito B, para ambos existe una forma de tolerancia central, en los órganos linfoides primarios y una periférica en los órganos linfoides secundarios y en los tejidos periféricos.

Linfocito T

Los procesos responsables por el establecimiento de la tolerancia central de los linfocitos T ocurren en el timo y están relacionados principalmente con la selección negativa de los timocitos12. A su paso por el timo los precursores de los linfocitos T (timocitos), son inducidos a proliferar y a diferenciarse en células T, para ello es indispensable la expresión del RCT y la selección positiva13, mediante la cual de un repertorio enormemente grande de linfocitos se escogen sólo aquellos que expresan un RCT capaz de interactuar adecuadamente con las CPA del timo (a través de HLA y péptidos tímicos). De esta manera todos los timocitos seleccionados positivamente tendrán la posibilidad de interactuar con las CPAs del individuo (restricción por HLA), de ser estimulados por estas y de montar una respuesta inmunitaria frente a los antígenos extraños. Este nuevo repertorio seleccionado también tendrá células capaces de responder con baja afinidad o con alta afinidad a los autoantígenos expresados en la superficie de las CPAs del individuo. Las primeras células, autorreactivas de baja afinidad, no son problema porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígeno respectivos, la probabilidad de activarse y montar una respuesta es mínima. La situación para las últimas células, autorreactivas de alta afinidad, es opuesta porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígenos respectivos, la posibilidad de activarse y montar una respuesta es viable. Para disminuir esta posibilidad, el timo realiza una selección negativa14 mediante la cual los timocitos que interactuan fuertemente con los péptidos y las CPAs tímicas son inducidos a una muerte celular apoptótica. Esta selección negativa, si bien es cierto, disminuye de manera importante el número de timocitos autorreactivos, no es la función esencial del timo, como si lo es la selección positiva que garantiza producir un buen número de linfocitos T, capaces de orquestar un repertorio inmunológico que responda a los continuos insultos causados por los microorganismos patógenos, es decir, que haga al huésped inmune. Por esta razón la selección positiva prima sobre la selección negativa15.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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