REVISTA DE REUMATOLOGÍA 

Pronóstico en lupus eritematoso sistémico (LES)

Dr. Mauricio Abello Banffi
Internista-Reumatólogo
Barranquilla-Colombia

El pronóstico de los pacientes con lupus eritematoso sistémico ha mejorado en las últimas cuatro décadas, paralelo a los más importantes avances en el diagnóstico y tratamiento, así como a nuestro entendimiento del proceso fisiopatológico y su expresión clínica. Adicionalmente se ha desarrollado la metodología para la medición del desenlace o pronóstico, tanto desde el concepto de cantidad (supervivencia) como el de calidad de vida, que recientemente ha cobrado mayor relevancia en la medición del impacto de las enfermedades crónicas. La siguiente es una revisión de la literatura acerca de los factores pronósticos en el LES, llevándonos al concepto de mortalidad o supervivencia, causas de muerte y los factores que la afectan; los cuales se dividen en dos grupos: Aspectos relacionados con la enfermedad que incluyen el tiempo de diagnóstico, manifestaciones clínicas, efectos del tratamiento y los no relacionados como demográficos, ambientales y geográficos.

 

Mortalidad en el lupus eritematoso sistémico

 

La supervivencia del LES se ha incrementado en las últimas cuatro décadas, encontrándose porcentajes de supervivencia actuarial por encima del 90% a 5 años y valores cercanos a los 10 años de seguimiento en la mayoría de series de los años noventa6-12, 18. (Tabla 1) Esto contrasta con los resultados de las primeras series en los años 50 donde la supervivencia a 3 y 5 años no superaba el 50%1-2. Merrel y Shulman introdujeron las tablas de supervivencia actuarial utilizadas para describirla en LES, definiendo la fecha de diagnóstico de la enfermedad como el punto de inicio para calcular la duración de la enfermedad. En su estudio clásico de 19551 los datos extrapolados de 99 casos permitieron predecir que el 78% de los pacientes estarían vivos al año de diagnóstico, 67% posterior a 2 años y 51% después de 4 años. Los pacientes diagnosticados después de 2 años del inicio de los síntomas tuvieron menor supervivencia. Posteriormente las diversas series han demostrado un aumento progresivo de ésta, década tras década5-14,18.

 

Tabla 1. Supervivencia en lupus eritematoso sistémico

 

Autor (Referencia)

año

 Porcentaje de supervivencia

5 años

10 años

15 años

20 años

Merrel & Shulman (1)
Kellum & Haserick (2)
Estes & Christian (3)
Urowitz, et al. (4)
Wallace, et al. (5)
Swaak, et al. (6)
Reveille, et al. (7)
Pistiner, et al. (8)
Seleznick & Fries (9)
Massadro, et al. (10)
Ward, et al. (11)
Abu-Shakra, et al. (12)
Stahl-Hallengren (18)

1955
1964
1971
1976
1981
1989
1990
1991
1991
1994
1995
1995
2000

50
69
77
75
88
92
89
97
88
92
82
93
93

__
54
60
63
79
87
83
93
67
74
71
85
83

__
__
50
53
74
__
79
83
__
66
63
79
__

__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
68
__

Porcentajes de supervivencia en pacientes con LES resultante de las series publicadas en las últimas cuatro décadas.

Las causas del incremento de la supervivencia se atribuyen a una serie de factores dentro de los que se incluyen:

 

a. Diagnóstico precoz con la implementación de las pruebas inmunológicas lo que ha permitido incluir mayor número de casos con menor severidad, documentado por Uramoto et al13, quienes de esta forma explican la triplicación de la incidencia del LES en una misma comunidad, sobre las últimas cuatro décadas estudiadas. Wallace et al5 encontró un intervalo promedio para el diagnóstico de 4 años desde el inicio de los síntomas en los años 70, mientras se reporta para los años noventa que este intervalo es de 2 años9.

 

b. Mejores opciones terapéuticas, así como una utilización más racional de los medicamentos existentes como esteroides, antimaláricos e inmunosupresores. Un grupo de investigadores en Toronto documentó el incremento de la supervivencia en pacientes con LES seguidos durante 24 años14. Para investigar las razones que pudieran explicarlo dividieron sus pacientes en tres grupos, reflejando los períodos de tiempo en que fueron admitidos a su clínica y compararon las tasas de supervivencia con las de la población general para los mismos períodos de tiempo. Se encontró una mayor supervivencia en la cohorte de lupus con relación al incremento en salud de la población general, ya que el exceso de mortalidad por LES disminuyó en los 3 períodos de tiempo desde una tasa de mortalidad estandarizada (TME) de 7.74 en los años setentas a una TME de 3.02 para finales de los ochentas e inicio de la década de los noventas. Por análisis de varianza no encontraron diferencias significativas en los tres grupos con relación a intervalo diagnóstico ni actividad de la enfermedad al inicio del seguimiento, medido con escala de actividad SLEDAI. Se documentó una disminución de mortalidad por causas infecciosas y co-morbilidad, en tanto no se encontró similar reducción relacionada con la actividad lúpica. Los autores concluyeron que el incremento de la supervivencia observado en pacientes lúpicos no está relacionado con un diagnóstico precoz ni menor severidad de la enfermedad. Dado que durante el período de observación no se desarrollaron medicamentos para el lupus, no pudieron atribuir el incremento de la supervivencia a nuevos y mejores fármacos, sino a un uso más apropiado de la terapia convencional; así como a los avances en la terapia médica en general como los antibióticos modernos, anti-hipertensivos, terapia dialítica y transplante.

 

La mejoría de supervivencia se ha documentado en distintas zonas geográficas incluyendo Latinoamérica: En Chile el grupo de Massadro10 observó mejor supervivencia en pacientes diagnosticados después de la década del ochenta, pero no comparó estos resultados con la mortalidad de la población general chilena.

 

Tabla 2. Causas de muerte en lupus eritematoso sistémico

 

 

Causa primaria
N(%)

Factor Contribuyente N(%)

I. Actividad Lúpica
II. Infecciones
III. Morbilidad relacionada
Evento vascular agudo
Muerte súbita
ICC
Embolismo pulmonar
Falla rena
Fibrosis pulmonarl
IV. No relacionadas con LES
Neoplasias
Muerte violenta
EPOC
Anemia aplasica
V. Desconocidas
Total de muertes.

20 (16)
40 (32)
38 (31)
19 (15.4)
10 (8)
2 (1.6)
2 (1.6)
2 (1.6)
2 (1.6)

13 (10.5)
8 (6.5)
 3 (2.4)
 1 (0.8)
124 (100%)

38 (30.6)
12(9.7)
2 (1.6)



1 (0.8)
3 (2.4)



5 (4)
 2 (1.6)
13 (10.5)

 

Causas primarias de muerte o factores que contribuyeron en ella, en una serie de 665 pacientes. Modificado de referencia 12.

Causas de muerte

 

A pesar de la mejoría descrita en la supervivencia, los pacientes lúpicos tienen una mortalidad entre 3 y 5 veces superior a la población general12, 14. Las causas de muerte pueden estar relacionadas con la enfermedad misma, por efectos del tratamiento o no relacionadas con ninguna de las anteriores. En la tabla 2 se resumen las derivadas de la serie de Toronto en 124 de 665 pacientes seguidos por 20 años12, determinadas por revisión de historia clínica, autopsias y certificados de defunción. La mortalidad como resultado de actividad lúpica se asoció con vasculitis afectando el SNC o causando perforación intestinal, sangrado intratable y falla orgánica terminal (renal, cardíaca o pulmonar) observada significativamente en los primeros cinco años del diagnóstico; en tanto en un lapso posterior las causas de mortalidad tardía se debieron predominantemente a enfermedad cardiovascular, infecciones y falla orgánica terminal no asociada con actividad de la enfermedad. Este patrón bimodal de la mortalidad fue observado inicialmente por Urowitz4 en 1976 y confirmado posteriormente en el seguimiento de su grupo14-16, y por otros investigadores5, 8, 10. En la descripción tradicional, aproximadamente la mitad de los pacientes fallecen en los primeros 5 años por causas relacionadas con la actividad lúpica y la otra mitad lo hacen 15 a 20 años más tarde por complicaciones relacionadas con la terapéutica esteroide a largo plazo. En la década de los noventa paralelamente al incremento de la supervivencia, se ha observado un aumento de la segunda curva y disminución de la primera13-14, 17-18. Si bien en los trabajos de Abbu-Shakra et al12, 14, se sugiere una disminución de las causas de muerte por infecciones, este decremento no fue observado en la mortalidad directamente relacionada con actividad lúpica.

 

Factores asociados con mortalidad

 

En las diferentes series publicadas se han detectado factores específicos predisponentes de mortalidad en el LES, independiente de los anteriormente discutidos como el diagnóstico precoz y los avances en la terapia médica en general, a los cuales se atribuye en parte, la mejoría de la supervivencia. Los factores implicados con el pronóstico del LES se resumen en la tabla 3.

 

Tabla 3. Factores asociados con mortalidad del LES

Factores relacionados con la enfermedad
Intervalo desde el inicio de los síntomas y diagnóstico
Manifestaciones clínicas de la enfermedad
Grado de actividad lúpica inicial
Efectos del tratamiento

Factores no relacionados con la enfermedad
Demográficos
Raza
Género
Edad al diagnóstico
Nivel socioeconómico
Sistema de salud

Ambientales
Geográficos

Modificado de la referencia 19.

 

 

Factores pronósticos relacionados con el LES

 

El intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico no es una variable predictora de supervivencia, pero se debe tener en cuenta para el cálculo e interpretación de las curvas actuariales. Seleznick y Fries9 lo demostraron comparando las tasas de supervivencia al utilizar inicio de síntomas como entrada obteniendo supervivencias actuariales de 99%, 96% y 89% a 1, 5, y 10 años; mientras que los valores obtenidos utilizando la fecha del diagnóstico como punto de entrada fueron 96%, 88% y 64% a 1, 5, y 10 años respectivamente. No obstante, la mayoría de investigadores utilizan la fecha de diagnóstico como punto de inicio del seguimiento, ya que considera que este intervalo ha disminuido8 y una proporción de pacientes con síntomas iniciales podrían no desarrollar la enfermedad posteriormente.

 

El cambio en la expresión de la enfermedad con el transcurso del tiempo se ha sugerido por algunos autores con resultados variables según diferentes zonas geográficas. Hashimoto20 compara las manifestaciones de 229 lúpicos japoneses seguidos desde 1955 y concluye que la incidencia de alopecia, úlceras orales, fenómeno de Raynaud, y nefritis se ha incrementado en la última década. Contrariamente los pacientes suecos evaluados recientemente por Stahl-Hallengren, et al18 reportan mejor pronóstico derivado de disminución significativa de las manifestaciones renales en la década de los noventa comparativamente con la anterior. El grupo de Wallace8 encuentra una disminución de 65 a 52% del compromiso orgánico severo incluyendo vasculitis del SNC en la cohorte de 464 pacientes diagnosticados en los ochentas, comparado con 520 pacientes de Dubois seguidos entre 1950 y 1963. A la luz de los anteriores hallazgos se especula si la naturaleza y severidad de la enfermedad está cambiando o son un reflejo del curso clínico modificado por efectos del tratamiento y mejores métodos diagnósticos.

 

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad y su efecto sobre la mortalidad es una asociación reconocida en la mayoría de estudios15, 19. La presencia de compromiso visceral-orgánico principal como el SNC3,6 y más consistentemente enfermedad renal3, 5-6, 8, 10 se ha asociado con mal pronóstico. Los hallazgos de la biopsia renal han contribuido como marcadores pronósticos en pacientes con nefropatía lúpica, encontrándose alto riesgo de mortalidad para todas las causas en presencia de lesiones proliferativas y cambios de cronicidad, aún en pacientes con valores normales de creatinina21-22. Adicionalmente, Banfi y colaboradores23 reportan un mayor riesgo de progresión a enfermedad renal terminal cuando en la patología se encuentran lesiones vasculares. La trombocitopenia implica mal pronóstico en varios estudios7-8, en especial cuando es una manifestación aguda. La hipertensión ha sido identificada como un factor de riesgo para mortalidad en LES9, aunque puede ser parte de manifestaciones tardías no relacionadas con actividad de la enfermedad15, 19.

 

La actividad global al inicio de la enfermedad como predictor de mortalidad, es un factor recientemente estudiado con el advenimiento de los diferentes índices (SLEDAI, LAI, SLAM, BILAG) validados para medir de manera reproducible y confiable el grado de actividad de la enfermedad, su aplicación en estudios prospectivos es reciente, a partir de la década de los noventa. Dos estudios han documentado el grado de actividad medido por SLEDAI como factor de mal pronóstico para mortalidad al presentarse con el inicio de la enfermedad en una clínica de Lupus24 o al momento de la biopsia renal inicial25. En contraste esta variable no ha sido predictora de mortalidad en pacientes chilenos10 ni mexicanos26.

 

Los efectos del tratamiento en la mortalidad del LES se consideran asociados con protección por supresión del proceso inflamatorio y mejor control de la enfermedad, así como factor de riesgo para enfermedad cardiovascular asociado al uso crónico de esteroides. Son escasos los estudios controlados aleatorizados en LES, como el del Grupo de Estudio Canadiense de Hidroxicloroquina27, quienes evaluaron los efectos de la retirada de este medicamento en pacientes estables. Se reportó efectividad en este medicamento para controlar las exacerbaciones de la enfermedad, el cual a diferencia de los esteroides, parece tener efecto protector contra la enfermedad coronaria por sus propiedades de hipolipemiante y antioxidante28. Desde su aparición los esteroides han sido la piedra angular para el control de las manifestaciones clínicas del LES, hasta el punto que se considera no ético su comparación con placebo en un estudio controlado. Por otra parte, ha sido notificada la contribución de este medicamento al patrón cambiante de morbilidad y mortalidad en el LES, en especial patología cerebro-cardiovascular aún en pacientes jóvenes19, 28-30. En un estudio prospectivo, Sturfelt, et al30 encontraron asociación entre el uso prolongado de esteroides con mayor frecuencia de alteraciones valvulares e infartos de miocardio. A su vez, Petri et al,28 demostraron un aumento en los niveles de colesterol de 7.5% por cada 10 mg de incremento en la dosis de prednisona. Estas observaciones cobran importancia dado el aumento observado en la mortalidad por enfermedad vascular ateroesclerótica, particularmente en fases tardías de la enfermedad. Otros autores no han reportado el uso de medicamentos como variable predictora de mortalidad24.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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