|Saturday, November 29, 2014

Efectos Adversos de los Esteroides  

La frontera entre los poderosos efectos antiinflamatorios de los esteroides y sus efectos adversos esta muy cercana, el efecto benéfico o la presentación de estos dependerá de factores tales como la concentración, duración de la exposición y variables celulares y tisulares múltiples. Además, los esteroides son hormonas que cumplen un papel regulador que al ser administradas por vía exógena van a generar manifestaciones fisiológicas inadecuadas como el síndrome de Cushing y su retiro después de uso crónico inducirá las manifestaciones de supresión por feedback negativo como las crisis addisonianas.

Las múltiples dosis, vías de administración y las diferentes patologías que se tratan con estos medicamentos hacen que sea difícil conocer la verdadera incidencia de los efectos secundarios de los esteroides, aquí se revisan algunas de ellas.

Efectos a nivel óseo

Desde que hace más de 50 años se describieron los efectos clínicos benéficos de los esteroides, también, rápidamente, se identificaron los efectos deletéreos a nivel óseo. Los mecanismos por los cuales los glucocorticoides inducen la pérdida ósea incluyen: disminución de la absorción intestinal de calcio e incremento de la excreción urinaria de calcio, hiperparatiroidismo secundario, inhibición de la función de los osteoblastos, inhibición de factores de crecimiento (factores de crecimiento tipo insulina I y II y el factor de crecimiento transformante beta), incremento en la resorción ósea y disminución de las hormonas sexuales.

El efecto a nivel intestinal es mediado por varios mecanismos: a) Disminución del transporte activo transcelular. b) Disminución del transporte en el borde en cepillo c) Disminución de la síntesis de proteínas transportadoras de calcio. d) Disminución de la liberación de calcio por parte de la miocondria. e) Disminución de la unión del 1-25 dihidroxivitamina D a la mucosa intestinal y aumento de la tasa de degradación de la misma en lamucosa intestinal.

La función de los osteoblastos es directamente inhibida por los glucocorticoides, efecto que se presenta dentro de la primera semana de iniciación del tratamiento y permanecerá inhibida durante toda la duración de este. Se produce disminución de la replicación de los preosteoblastos y deterioro del desarrollo de osteoblastos maduros, inhibiendo la síntesis de osteocalcina y expresión de colágeno tipo I.

La pérdida ósea inducida por esteroides es mas rápida durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento, afectando mas el hueso trabecular que el cortical. La reducción en la densidad mineral ósea (DMO) es un hallazgo común al uso crónico de esteroides, Laan y colaboradores muestran como a dosis de 7,5 mgs de prednisona por 5 meses se presentan una disminución del 8% en la DMO a nivel de la columna lumbar. La osteoporosis se presenta de una manera dosis dependiente. Aunque no hay una dosis verdaderamente segura, menos de 5 mgs por día parece ser el umbral por debajo del cual la toxicidad de los esteroides sobre el hueso afecta menos a los pacientes. Dosis diaria entre 5 y 9 mgs de prednisona se asocian con pérdida ósea a nivel de la espina lumbar pero no sobre el cuello femoral. Debe anotarse que el uso de la terapia de días alternos no disminuye el riesgo de osteoporosis por esteroides.

Pese al gran conocimiento que existe sobre el efecto óseo del uso crónico de los esteroides, la formulación de terapia protectora por parte de los médicos no es la esperada. Un trabajo de Peat y colaboradores describe como de 214 pacientes a quienes se inicia terapia crónica con esteroides por diferentes patologías, a solo el 6% se le administró algún régimen preventivo.
Dentro de las estrategias para reducir el efecto metabólico óseo se recomiendan:

a) Uso de la dosis mas baja posible de esteroides de acción corta o preparaciones tópicas de ser posible.
b) Mantener una dieta bien balanceada y baja en sodio, con ejercicios de soporte de peso e isométricos para prevenir la debilidad muscular proximal.
c) Asegurar una dosis de 1500 mgs diarios mas una dosis de 400 a 800 unidades de vitamina D. La hipercalciuria debe ser monitorizada.
d) A menos que este contraindicada, el reemplazo hormonal debe iniciarse en toda mujer postmenopáusica, mujeres premenopáusicas con bajo nivel de estradiol y hombres con bajo nivel de testosterona.
e) Prescribir diurético tiazídico para controlar la hipercalciuria.
f) Medir la densidad mineral ósea al inicio y cada 6 a 12 meses durante los primeros 2 años de terapia para evaluar la eficacia del programa de tratamiento.
g) Si la pérdida ósea se presenta pese al tratamiento apropiado o si la terapia hormonal esta contraindicada, se debe considerar el uso de otro agente antiresortivo como los bifosfonatos o la calcitonina.

El uso de los agentes que estimulan la formación ósea requiere estudios más prolongados que permitan demostrar la eficacia que se observa en algunos estudios cortos publicados. 1, 3, 9-14.

La necrosis ósea avascular es una complicación que se presenta usualmente con el consumo de esteroides. Su fisiopatología no esta bien esclarecida y se suele presentar en cabeza femoral, rodillas y hombros. El riesgo de desarrollar esta complicación está relacionada con la dosis y el tiempo de exposición, suele observarse con la utilización de dosis altas aunque este efecto también se ha visto con dosis bajas.

La miopatía inducida por los esteroides suele presentarse con dosis superiores a los 30 mgs diarios. Por ser esta dosis poco usual en el tratamiento de la artritis reumatoide no se harán más consideraciones.

Efectos inmunológicos

Estos efectos son consecuencia directa de los efectos vistos en la revisión del mecanismo de acción de los glucocorticoides. Sin embargo, aunque este es el efecto que se desea para suprimir la respuesta autoinmunitaria, así mismo este resulta en un incremento del riesgo de enfermedades por bacterias, virus, hongos e infecciones por protozoarios. El riesgo de infección depende de la dosis y el tiempo de administración del medicamento. Se considera que a las dosis bajas de esteroides que se utilizan para el tratamiento de la artritis reumatoide no ocurre deterioro de los mecanismos de defensa del huésped1. Esta aseveración es controvertida por un estudio de Saag y colaboradores en donde se comparan los efectos secundarios de esteroides entre dos grupos de pacientes consumidores y no consumidores; dentro del grupo que consumía esteroides se presentaron 14 infecciones serias contra 4 en el grupo no consumidor15.

Con relación a los pulsos que se utilizan en los momentos de exacerbación de la entidad, se ha visto que los bolos únicos de dosis altas de esteroides no aumentan el riesgo de infección y dosis inferiores como 40 mgs diarios por menos de 14 días tampoco lo hacen. Sin embargo, dosis acumuladas mayores de 700 mgs hacen que el riesgo de infección comienza a aumentar.1 Un estudio norteamericano evaluó las causas de muerte en pacientes con AR, y confirmó que la principal causa de mortalidad es la infección16.

Efectos en el sistema cardiovascular

Dentro de los efectos secundarios de los esteroides la afección del sistema cardiovascular pasa en ocasiones desapercibida y su impacto es de trascendental importancia. Esta importancia se debe a que estos medicamentos aceleran el desarrollo de la ateroesclerosis, temido cambio a nivel endotelial causante de las principales causas de muerte en el mundo occidental. El uso crónico de los esteroides en los pacientes con artritis reumatoide, acelera el desarrollo de ateroesclerosis por diferentes mecanismos como la generación de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, imbalance entre los mecanismos de fibrinolisis y trombosis y el conocido efecto elevador de la presión arterial. Los pacientes con AR tienen una mortalidad incrementada como ya se ha comentado y la enfermedad cardiovascular es una de las dos causas que mas contribuyen en la disminución de la sobrevida.16-18

Debido a que no es objetivo de este artículo hacer una revisión completa de los efectos secundarios de los esteroides se invita a revisar las bibliografías mencionadas para una mayor información sobre los efectos a nivel a) Gastrointestinal, b) Dermatológico, c) Neuropsiquiátrico, d) Oftalmológico, e) Endocrino y metabólico.1, 3, 16

“Ganar una batalla o perder la guerra”

Esta muy diciente expresión fue utilizada por el Dr. James Fries de la Universidad de Stanford en California, al referirse al famoso artículo de Kirwan sobre la efectividad de los esteroides en detener la progresión radiológica de la AR. Plantea en una frase contundente la disyuntiva a la que se enfrenta el médico cuando decide iniciar el tratamiento con glucocorticoides en un paciente.19 Luego de revisar los efectos inmunomoduladores y los adversos de los esteroides, ¿se deben o no utilizar estos medicamentos en el tratamiento de la AR?
En los siguientes párrafos se revisan algunos aspectos que pueden ayudar a tomar esta decisión.

1. ¿Qué dosis utilizar?

Los glucocorticoides representan la clásica situación del cuchillo de doble filo, por un lado controlan el proceso inflamatorio y por el otro sujetan al paciente a impredecibles y potencialmente serios efectos secundarios. La conclusión es que la dosis a utilizar debe ser la mas baja posible que genere efectos antiinflamatorios y produzca la menor proporción de efectos secundarios.

2. ¿Cómo se define terapia de baja dosis?

El umbral entre efectividad y toxicidad de los esteroides esta en la dosis administrada. Para el 80% de los reumatólogos norteamericanos menos de 10 mgs/día es la dosis que tiene la mejor relación riesgo beneficio.20 Sin embargo en un esfuerzo para lograr la mayor efectividad y la mínima toxicidad, la dosis de esteroides se ajusta con incrementos tan pequeños como de 1 mg.

Si bien, la controversia hacia que dosis baja es la mas recomendable se ha saldado a favor de las dosis menores de 10 mgs/día, esta conclusión ha partido de estudios que tienen sesgos en la selección, con grupos de pacientes que no son del todo comparables y con la utilización concomitante de los medicamentos de segunda línea, que por supuesto ensombrecen la validez de los resultados.

Al concepto de terapia de dosis baja se le adiciono el de terapia puente. Con el ánimo de disminuir el tiempo de exposición y aprovechar la rapidez de inicio en los efectos antiinflamatorios, Harris y colaboradores y posteriormente Caldwell y Furst propusieron que los esteroides fuesen utilizados cautelosamente como un “puente” entre los antiinflamatorios no esteroideos y los seguros y mas efectivos medicamentos antirreumáticos de acción lenta.2,15

3. ¿Cuál es la relación riesgo beneficio de las dosis bajas de esteroides?

Después de 50 años de utilizar estos medicamentos es sorprendente que esta pregunta, básica para el uso de todo medicamento, sea difícil de contestar debido a la dificultad para obtener estudios que sean comparables y que muestren resultados a largo plazo, factor fundamental para evaluar el real potencial tóxico del medicamento.

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