Manejo de la Tuberculosis Resistente a Múltiples Medicamentos

Principles and Handling of Multiple Drug-Resistant Tuberculosis.

Herney Manuel Benavides Luna, MD.*
* Medicina Interna. Residente Neumología. Hospital Militar Central.

Un hombre de 25 años ingresó al servicio de urgencias por un cuadro subagudo dado por tos productiva, fiebre, diafóresis y pérdida de peso. La radiografía de tórax mostró opacidades de ocupación alveolar en el ápice derecho y la baciloscopia fue positiva para organismos ácido alcohol resistentes. Se inició tratamiento acortado supervisado estándar con quimioterapia antituberculosis. Al segundo mes de tratamiento el paciente continúa sintomático por lo cual se procesa cultivo de la muestra de esputo. Al cuarto mes de manejo médico se obtuvo como reporte final de laboratorio una micobacteria resistente a Rifampicina e Isoniacida.

Con base en este hallazgo se modificó el esquema antibiótico iniciándose con Estreptomicina, Etambutol, Ciprofloxacina y Pirazinamida. A pesar de estas medidas el paciente ha ingresado en varias ocasiones continuando sintomático con disnea, tos y fiebre; la radiografía de tórax muestra una caverna en ápice derecho y las baciloscopias continúan positivas.

El Problema Clínico

La tuberculosis es una infección bacteriana crónica de distribución mundial. Es una enfermedad altamente infecciosa y la ruta de entrada al organismo es el tracto respiratorio por vía inhalatoria (1). A partir de los estudios llevados a cabo por los ingleses en la India en 1956, quedó establecido que factores como hospitalización, reposo, alimentación, clima e incluso la severidad de la enfermedad tuberculosa eran secundarios, y que para el éxito del tratamiento sólo son indispensables dos hechos: prescribir una buena quimioterapia y asegurar la adherencia del paciente a toda la duración del tratamiento. El poder de la quimioterapia es tan eficaz que, asumiendo que el bacilo sea sensible a los medicamentos, su administración correcta por el tiempo indicado cura 100% de los casos tuberculosos. Además la efectividad es tal, que el tratamiento convierte en no infecciosos a los pacientes después de dos a cuatro semanas de su inicio. Sin embargo, para conseguir esas tasas de curación es indispensable que el paciente no abandone el tratamiento. Se sabe que con sólo dos semanas de tratamiento el paciente mejora de casi todos sus síntomas y aún en los mejores programas existe una tasa de abandono cercana a 20%. Esa es la principal causa de recaída con bacilos multirresistentes, casi siempre incurable.

Lo anterior constituye hoy en día uno de los principales escollos en la lucha para erradicar la tuberculosis. El aumento constante de la multirresistencia llevó en 1992 a la Organización Mundial de la Salud a adoptar la estrategia del llamado tratamiento acortado directamente supervisado (Directly Observed Therapy Short, DOTS), que en resumen, indica que todo programa de lucha contra la tuberculosis debe implementar de acuerdo con sus circunstancias propias, un método que asegure la ingesta, por todo el tiempo necesario, de una manera supervisada, de los medicamentos antituberculosos. Se ha observado por otra parte que los regímenes complejos y prolongados aumentan potencialmente los costos (2).

Tabla 1. Regímenes potenciales para el manejo de TBC multirresistente.

Medicamento Resistente	Régimen Sugerido	Duración en Meses	Comentarios
INH (+-SM)	RIF, PZA, EMB (FQN en pacientes con enfermedad extensa)	6	En estudios de BMRC, regímenes de seis meses alcanza tasas de éxito superiores al 95% a pesar de la resistencia a INH si se usan cuatro drogas en la fase inicial. Estudios adicionales sugieren que los resultados son mejores si se usa PZA durante los seis meses. FQN se recomiendan para enfermedad extensa.
INH y RF (+-SM)	FQN, PZA, EMB, IA, con o sin agente alternativo	18-24	En tales casos el tratamiento extendido es necesario para disminuir el riesgo de recaída. En casos de enfermedad extensa el uso de un agente adicional puede ser prudente para disminuir el riesgo de falla o resistencia adicional. La cirugía puede ser apropiada.
INH, RIF (+-SM) y EMB o PZA	FQN (EMB o PZA si activos), IA y dos agentes alternativos	24	Use agentes de primera línea con los cuales exista susceptibilidad. Adicione dos o más agentes alternativos en caso de enfermedad extensa. La cirugía debe considerarse.
RIF	INH, EMB, FQN, suplementadas con PZA por los primeros dos meses (un IA se debe incluir por los primeros 2 – 3 meses para pacientes con enfermedad extensa).	12-18	Regimenes diarios o tres veces por semana de INH, PZA y SM dados por nueve meses fueron efectivos en estudios del BMRC. Como sea el uso extendido de un agente inyectado puede no ser realizable. NO se sabe si el EMB es tan efectivo como SM en estos regímenes. Un régimen totalmente oral por 12 – 18 meses debe ser efectivo, pero para una enfermedad extensa o para menor duración un agente inyectable debe adicionarse por los primeros dos meses.

Abreviaturas: BMRC: British Medical Research Council; EMB: Etambutol; FQN: Fluoroquinolona; IA:
Agente inyectable; INH: Isoniacida; PZA: Pirazinamida; RIF: Rifampicina; SM: Estreptomicina.

Definición de Multirresistencia a Medicamentos Antituberculosis

La tuberculosis resistente se ha definido como un organismo que es no es susceptible a un solo medicamento antituberculoso, mientras la tuberculosis multirresistente se define clásicamente como la resistencia a Isoniacida y Rifampicina. Aunque existen reportes de monorresistencia a Rifampicina, que han aumentado en la literatura, principalmente en paciente VIH positivos, la mayoría de organismos con resistencia a Rifampicina lo son también a la Isoniacida, así que la identificación de resistencia a la Rifampicina es un buen marcador de multirresistencia (3).

El bacilo de tuberculosis se encuentra continuamente bajo mutación espontánea que crea resistencia a medicamentos antituberculosos individuales. Como sea, la frecuencia de estas mutaciones simples es suficientemente baja para que con una apropiada combinación de quimioterapia que sea administrada confiablemente, esta resistencia no tenga consecuencias clínicamente significativas

Factores que Predisponen a Multirresistencia

La resistencia a medicamentos es más probable en tuberculosis pulmonar cavitaria por el gran número de bacilos que se multiplican rápidamente en la caverna. Durante un tratamiento repetido o prolongado se puede observar resistencia a múltiples agentes. Pacientes con resistencia adquirida a medicamentos pueden transmitir estas cepas a otros individuos que si desarrollan tuberculosis, ésta puede ser resistente.

La resistencia a medicamentos en un paciente con tuberculosis recién diagnosticada puede sospecharse con base en información histórica o epidemiológica, como por ejemplo tratamiento previo o contacto con un caso conocido de multirresistencia o precedencia de un sitio donde ésta es común. En estos casos es prudente emplear de forma empírica un régimen especial para tuberculosis resistente, especialmente si el paciente se encuentra seriamente enfermo. La resistencia a medicamentos sólo se puede comprobar mediante pruebas de susceptibilidad realizados en laboratorios competentes.

Tratamiento de la Tuberculosis Causada por Organismos Multirresistentes

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente debe realizarse de forma cercana por un experto en el manejo de esta difícil situación. Los regímenes de segunda línea frecuentemente representan para el paciente la mejor esperanza de ser curados. El manejo inapropiado puede así tener consecuencias vitales.

No se han realizado estudios definitivos aleatorizados o controlados sobre varios patrones de resistencia a drogas. En ausencia de un nivel de evidencia ideal, las prácticas en el tratamiento de los pacientes se basan en una mezcla de principios generales, extrapolaciones y opinión de expertos. La Organización Mundial de la Salud formuló regímenes y algoritmos de manejo para los casos de falla del tratamiento o casos crónicos. Esta aproximación tiene mayor utilidad en regiones en las que no se dispone de pruebas de susceptibilidad in vitro ni de acceso a tratamientos completos de segunda línea, pero no es adecuada para países industrializados con mayores recursos.

Las guías de manejo para pacientes con tuberculosis causada por gérmenes resistentes a medicamentos, se basan en los siguientes puntos:

• Nunca se debe adicionar un nuevo medicamento único, cuando se encuentra una falla en el régimen.
• Cuando se reinicia o revisa una terapia, siempre emplear al menos tres medicamentos no usados previamente y a los cuales halla susceptibilidad in vitro. Uno de estos tres debe ser un agente inyectable.
• No limitar el régimen a solo tres medicamentos, si otros que no se han usado y que probablemente son activos contra el germen, se encuentran disponibles. En pacientes con multirresistencia en quienes se encontró resistencia a agentes de primera línea en adición a Isoniacida y Rifampicina, esquemas que emplean cuatro a seis medicamentos se asocian a mejores resultados.
• Los pacientes deben recibir de forma hospitalaria o domiciliaria DOT. Las implicaciones de la falla en el tratamiento y resistencia adquirida futura son tales que en estos casos se le debe dar alta prioridad al DOT.
• La terapia intermitente no se debe usar para tratar tuberculosis causada por gérmenes multirresistentes, excepto quizás para los agentes inyectables después de un período inicial de terapia diaria que oscila entre dos y tres meses.
• El uso de medicamentos en los cuales se ha demostrado resistencia in vitro no se debe realizar porque no hay eficacia de los mismos, asumiendo que las pruebas son confiables y además de forma usual hay medicamentos alternos disponibles. Como sea la significancia clínica de la baja efectividad del uso de Isoniacida en el marco de una baja resistencia a este fármaco, no es clara. Se debe anotar que el uso de Isoniacida se ha asociado con mayor sobrevida en pacientes con multirresistencia con M. Tuberculosis que fue susceptible a altas concentraciones de Isoniacida.
• La resistencia a Rifampicina se asocia en casi todos los casos a resistencia cruzada con Rifabutina y Rifapentina. Raros casos de resistencia a Rifampicina, conservan susceptibilidad a Rifabutina; esto se asocia a una mutación poco común en la polimerasa RNA del bacilo. Como sea, aunque in vitro se observe susceptibilidad a Rifabutina, este agente no debe usarse en casos de resistencia a Rifampicina. La resistencia cruzada entre Rifampicina y Rifapentina es casi universal.
• No hay resistencia cruzada entre Estreptomicina y otros agentes inyectables como Amikacina, Kanamicina y Capreomicina, aunque la resistencia a todos puede ocurrir de forma individual. Como sea la resistencia cruzada entre Amikacina y Kanamicina es universal. El uso simultáneo de dos agentes inyectables no se usa debido a la ausencia de eficacia probada y al potencial aumento de la toxicidad.
• La determinación de resistencia a Pirazinamida es técnicamente problemática y no se hace en muchos laboratorios. La resistencia a Pirazinamida no es común en ausencia de resistencia a otros medicamentos de primera línea. Si se observa monorresistencia a Piraziamida se debe considerar que el agente etiológico es M. Bovis y no M. Tuberculosis, porque el M. Bovis es genotípicamente resistente a Pirazinamida.

Los datos existentes de tratamiento en TBC multirresistente provienen enteramente de análisis de cohortes retrospectivas. La ausencia de métodos estándar de recolección y análisis de los datos no permiten una fácil comparación. En el año anterior se publicó en The Lancet una revisión de Medline de 1966 al 2001 y BIOSYS de 1970 a 2001, sobre estudios acerca de tratamiento de TBC multirresistente. Aunque la comparación directa entre estos estudios es imposible, se presentaron algunos principios de tratamiento y lo más importante fue destacar la necesidad de estudios clínicos posteriores experimentales y con una adecuada estructura operacional (4).

Recomendaciones para diseñar un régimen de tratamiento para TBC multirresistente:

• Usar cualquier agente oral de primera línea con sensibilidad comprobada. (Isoniacida, Rifampicina, Etambutol o Pirazinamida).
• Uso de un agente inyectable sensible. Como un aminoglucósido o Capreomicina.
• Uso de una quinolona. Si se encuentra resistencia a una quinolona de baja generación pero sensibilidad a alta generación, considerar el uso de esta última. Se han usado en estudios aleatorizados, controlados
• Adicionar un agente bacteriostático de segunda línea para completar el régimen de cinco medicamentos. Entre estos agentes la Etionamida y Cicloserina se usan generalmente primero por su eficacia, efectos secundarios y precio. El ácido aminosalicílico se usa en pacientes con alto grado de resistencia.
• Otros agentes.

Si el régimen no contiene cinco medicamentos adecuados, se deben usar agentes adicionales como Amoxacilina o Clavulanato, dependiendo del estado clínico, grado de severidad o resistencia y otros factores.

Terapia con Plombage

La terapia de colapso con plombage se propuso en el año 1950 en pacientes con enfermedad cavitaria persistente a pesar de la terapia antibacteriana específica (5). Esta técnica consiste en denudar la costilla sobre el área afectada y colapsar selectivamente las cavidades en el parénquima que son las mayores fuentes de proliferación bacteriana y manteniendo el colapso llenando el espacio subcostal extraperióstico principalmente con esferas radiolúcidas.

Comparando este procedimiento con toracoplastia extrapleural las mayores ventajas son:

• El colapso se obtiene con solo una operación.
• No causa deformidad física.
• Es aplicable en pacientes de pobre riesgo.
• Preserva la función pulmonar.
• Es aplicable en enfermedad bilateral.
• La estadía hospitalaria es corta.
• Se reducen marcadamente las complicaciones postquirúrgicas.

Este procedimiento se abandonó después de unos pocos años por la aparición de otros procedimientos quirúrgicos y por los avances en la quimioterapia antituberculosa.

Sin embargo, la aparición de enfermedades causadas por micobacterias multirresistentes ha hecho aparecer de nuevo la posibilidad de terapia complementaria con plomabage. Se han reportado series de pacientes con enfermedades pulmonares por micobacteria resistente y con alto riesgo de falla al tratamiento y no elegibles para resección, que han obtenido beneficio con plombage (5).

Resección pulmonar para tratamiento de TBC multirresistente:

• El papel de la cirugía de resección en el manejo de pacientes con tuberculosis multirresistente no se ha establecido en estudios aleatorizados (6). Hay disparidad en los estudios realizados para evaluar esta condición. La cirugía para el tratamiento de la tuberculosis fue un método importante de terapia hasta la introducción de antibióticos efectivos en 1960. Desde ese entonces la cirugía se reemplazo por la terapia médica. Con la aparición de micobacterias multirresistentes, la cirugía ha aparecido de nuevo como una modalidad de tratamiento necesaria. Las indicaciones para cirugía son: paciente con TBC multirresistente con enfermedad localizada, enfermedad cavitaria persistente, baciloscopia en esputo persistentemente positiva, TBC multirresistente con destrucción de lóbulo o pulmón, hemoptisis masiva, fístula broncopleural y estenosis bronquial.

Comentario

La tuberculosis ha emergido nuevamente como un gran problema de salud pública y es un factor importante de morbilidad y mortalidad alrededor del mundo. El enfoque o el tratamiento inapropiado de pacientes en riesgo de multirresistencia a drogas anti-tuberculosas ha sido probablemente la causa de esta seria condición. Al revisar la literatura se encuentran claras definiciones de multirresistencia a drogas y de los pacientes en riesgo para presentarla; sin embargo, no están soportadas por un buen nivel de evidencia y los esquemas terapéuticos se basan en observación. De esta situación se concluye por tanto que se carece de estudios experimentales que guíen al clínico en el abordaje de este grupo de pacientes.

Referencia

1. White VL, Moore-Gillon J. Resource Implications of Patients With Multidrug Resistant Tuberculosis. Thorax 2000; 55: 962.
2. Baum, Crapo, Glassroth, Karlinsky, King. Pulmonary Diseases. Lippincott Williams&Wilkins 2004.
3. Treatment of Tuberculosis. American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2003; 52.
4. Mukherjee J, Rich M, Socci Adrienne, Keith J, Alcántara F, Shin S, Furin J, Becerra M, Barry D, Yong J, Bayona J, Farmer P, Smith M, Seung K. Programmes and Principles in Treatment of Multidrug resistant tuberculosis. The Lancet. 2004; 363: 474-81.
5. Jouveshomme S, Dautzenberg B, Bakdach H, Derenne J. Preliminary Results of Collapse Therapy With Plombage for Pulmonary Disease Caused by Multidrug-resistant Mycobacteria. Am. J. Respir. Crit Care Med. 1998; 157: 1609-15.
6. Pomerantz B, Cleveland J, Olson H, Pomerantz M. Pulmonary Resection For Multi-Drug Resistant Tuberculosis. General Thoracic Surgery. 2001; 121: 448-53.