REVISTA DE MENOPAUSIA

 

 

ENDOCRINOLOGÍA

 

TIBOLONA

 

Volumen 16 - No. 1 Año 2010

 

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Hay dos posibles mecanismos para el efecto de la tibolona sobre la sexualidad: un efecto androgénico directo del Δ-4 isómero y/o un aumento en los niveles circulantes de testosterona libre. La tibolona está asociada con un profundo cambio en los niveles circulantes de la globulina trasportadora de las hormonas sexuales, con cerca de una disminución del 50%.22,29 Esto es indudablemente debido al isómero Δ-4 y a un efecto androgénico en el hígado. El tratamiento de la tibolona, por lo tanto, produce una disminución en la concentración de testosterona (unida y libre) pero un sustancial aumento en la cantidad de testosterona libre, no unida.

 

Este perfil hormonal contrasta fuertemente con la asociada a la terapia con estrógenos, la cual aumenta la globulina trasportadora de la hormona sexual y disminuye los niveles de testosterona total y libre. Los efectos secundarios de los andrógenos como el hirsutismo y acné no han sido reportados con el tratamiento con tibolona.

 

Cuando las mujeres quienes han estado con tibolona por 10 años fueron comparadas con un grupo control, las mujeres tratadas fueron menos torpes, menos ansiosas en respuesta al estrés leve, y demostraron mejor memoria para hechos, aunque no hubo diferencia en la memoria para eventos y empeoró en atención sostenida y en planeación30. Sin embargo, esta es un área en la cual no es fácil alcanzar efectos consistentes, un problema a menudo debido a las diferencias en las herramientas y definiciones. El estudio cognitivo es difícil por la necesidad de aparear los grupos tratados y controles para inteligencia, edad, ocupación, educación y estado mental (p. ej. depresión) Debido a esta dificultad, la literatura que reporta los efectos de la terapia hormonal sobre el estado cognitivo no da un cuadro consistente.

 

Esto es adicionalmente complicado por la sensibilidad y lo apropiado de las herramientas de medida que son usadas. Esta es un área que requiere estandarización y un nuevo enfoque de investigación, no solamente para tibolona sino para tratamientos farmacológicos que afectan el sistema nervioso central.

 

 

 

 

El efecto de la tibolona en el sistema cardiovascular

 

Consiste en los efectos de tibolona sobre el HDL-c en mujeres postmenopáusicas. Los micos tratados con tibolona tienen muchos más bajos niveles circulantes de HDL-c que los micos controles.32,33 Aunque el tratamiento con tibolona resultó en niveles más bajos de HDLc, la extensión de la arteriosclerosis arterial coronaria no fue significantemente diferente a del grupo control. Resultados similares se observaron en las arterias carótidas33.

 

Esa observación originó la pregunta de si las reducciones de HDL-c notadas entre los animales tratados con tibolona se asociaron con las significantes reducciones fisiológicas de la función de HDL-c. El HDL-c tiene un papel crítico en el transporte reverso del colesterol, el mecanismo por el cual el colesterol de las células (p. ej. El colesterol de la pared arterial) puede retornar a través del plasma al hígado para ser excretado34. Además se ha encontrado que la capacidad de flujo del colesterol predice la severidad y  extensión de la enfermedad arterial coronaria en pacientes humanos35. Los micos postmenopáusicos tratados con tibolona no tenían reducción de flujo de colesterol36. Esta disociación entre las reducciones en la concentraciones circulantes de HDL-c y la falta de cambios en la función de HDL-c sugiere que tal vez esto ocurra en gran parte por el hallazgo de que la arterioesclerosis arterial coronaria no se aumentó en el modelo de los micos.

 

Los estudios clínicos a corto plazo uniformemente documentan que el tratamiento con tibolona, 2,5 mg/día reduce los niveles de HDLc en mujeres en alrededor del 20%. Sin embargo, también hay una reducción en el colesterol total (cerca del 10%) y triglicéridos (cerca del 20%) y una leve disminución o no cambio en los niveles de LDL-c24,37-43. En mujeres, por lo tanto, la tibolona no aumenta los niveles de LDL-c, y la reducción de HDL-c es menos que la registrada en micos.

 

Además, la tibolona disminuye la oxidación de LDL-c y produce una disminución del LDLc denso y pequeño (que es más aterogénico); ambos cambios pueden ser benéficos43. Los potenciales efectos dañinos asociados con reducción del HDL-c son además balanceados por la reducción en endotelina y lipoproteínas asociadas con tibolona, los efectos antianémicos detectados en mujeres con angina, y una mejoría en la sensibilidad a la insulina42,44,47. En estudios a más largo plazo, los niveles de HDLc no vuelven a la línea de base al final de 2 años de tratamiento, pero retornan a la línea de base al final de los 3 años42,48,50. Y otros estudios han encontrado que la disminución el HDL-c es estadísticamente insignificante51,52.

 

El reconocimiento que las reducciones en HDL-c son potencialmente dañinas está basado en los importantes papeles del HDL-c en la mediación del movimiento del colesterol, las células cargadas de lípidos y la inhibición de la oxidación del LDL-c.

 

Sin embargo, los resultados experimentales  en el modelo de los micos indican que la reducción en las concentraciones de HDL-c no son directamente paralelas a las reducciones en funciones importantes del HDL-c. Al menos una razón para la falta de correlación directa es la naturaleza compleja de las lipoproteínas HDLc, una colección heterogénea de partículas que difieren en sus actividades53. El cambio global de niveles de HDL-c no refleja cambios específicos en partículas que pueden afectar actividades biológicas específicas. Con resultados similares en el modelo de los micos, un estudio randomizado en mujeres demostró reducciones significantes niveles de HDL-c (promedio 27% causado por el tratamiento con tibolona, 2.5 mg/día que fue debido a una disminución de una subclase de partículas de HDL-c y medidas de las funciones antiaterogénicas de HDL-c (el transporte reverso de colesterol y la inhibición de la oxidación de LDL) que no fueron alteradas47. El estudio fue limitado por la corta duración del tratamiento de 12 semanas; sin embargo, los hallazgos son consistentes con los obtenidos en el experimento de 2 años en los micos. Esos resultados en humanos fueron confirmados y fortalecidos por un estudio de 68 mujeres postmenopáusicas randomizadas en tratamiento diario por 3 meses con 2.5 mg de tibolona y placebo54. Los cambios en HDL-c fueron asociados con un aumento en la actividad de lipasa hepática, un efecto androgénico, de nuevo sin alterar la habilidad del plasma de mantener el flujo de colesterol.

 

Los resultados en el modelo de los micos son consistentes con un impacto global neutro en el sistema cardiovascular33. Un seguimiento a largo plazo (promedio de 7.5 años) de mujeres tratadas con tibolona no encontró aumento en el grosor de la íntima de la carótida y el número de placas arteroescleróticas, resultados que son consistentes con el modelo de micos55. Este impacto neutral es soportado posteriormente por la imposibilidad de encontrar algún efecto de la tibolona sobre la dilatación experimental de la arteria braquial o sobre las medidas de la resistencia vascular medida en las arterias carótida y cerebral media51,56. Por otro lado, un método estudiando la dilatación venosa en la mano encontró una mejoría en la respuesta dependiente del endotelio después del tratamiento con tibolona57.

 

El infarto del miocardio y la falla cardíaca han sido reportados como asociados con hiperactividad simpatética del sistema nervioso autónomo cardíaco, y el tratamiento con tibolona disminuye los niveles plasmáticos de los ácidos grasos libres, y el efecto resulta en una mejoría de la relación del tono simpatético y el parasimpatético58. Otro efecto favorable conectado con tibolona y sus metabolitos es un impacto directo en las células endoteliales que resulta en una disminución benéfica en las moléculas de adhesión endotelialleucocito, otro hallazgo similar al del modelo animal de los micos59.

 

El estudio OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) fue un estudio randomizado de 3 años, doble ciego en 6 centros de EE. UU. y 5 en Europa, tratando 866 mujeres postmenopáusicas con 2.5 mg de tibolona diaria, 0.625/2.5 mg diarios de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona, o placebo60. El objetivo arterial del estudio fue la medida del grosor de la íntima media arterial por ultrasonido cada 6 meses. Ambos, el grupo tratado con tibolona y el tratado con estrógenos/progesterona demostraron un aumento del grosor de la íntima media en el período de tiempo del estudio, a una tasa significantemente mayor que el grupo placebo, llevando a la conclusión que tanto el tratamiento con tibolona como con los estrógenos/progesterona aumentan la arterioesclerosis comparada con el grupo placebo.  

 

 

 

 

 

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