REVISTA DE MENOPAUSIA

 

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA HORMONAL EN LA POSMENOPAUSIA, Y SU MANEJO


Fabio Sánchez, M.D.*
* Profesor Titular y Ad-honoren de Ginecología. Universidad de Antioquia. Medellín.

La terapia de sustitución hormonal durante la menopausia tiene efectos benéficos no sólo a nivel del bienestar físico, sino también en el área sicológica y en su desempeño laboral y social, sin embargo este reemplazo hormonal puede producir efectos secundarios con el fin de prevenirlos o cuando se presenten darles un manejo adecuado.

Efectos a corto plazo

Las complicaciones más frecuentes a corto plazo son los trastornos menstruales y la mastodinia.

Trastornos menstruales. En ocasiones las pacientes consultan desde los primeros ciclos por la presencia de metrorragias y pintas intermenstruales asociadas o no a patología uterina. Con la ingesta de estrógenos se ha demostrado por ultrasonografía aumento del volumen uterino que pasa de 24,2 +-6.3 cm3 a 47,1+- 8.2cm3 incremento del 100% y disminución en el índice de resistencia periférica a nivel de las arterias uterinas medido por el pulso de la arteria uterina que pasa de 3.11 a 0.93 en mujeres en menopausia hormonal, como si existiera una relación directa entre el crecimiento del útero y la disminución de la resistencia periférica.

Este mayor flujo sanguíneo se puede asociar a procesos hemorrágicos, especialmente si existe patología uterina asociada tal como miohipertrofia, miomas de localización intramural o submocosos y adenomiosis, en cuyo caso la conducta más adecuada para resolver este problema sería un su orden:

1-     Suspender la medicación con los efectos secundarios que ello produce a corto y largo plazo, 2- Tolerar la hemorragia vaginal en el caso de que sea de baja intensidad y luego de descartar el carcinoma de endometrio por medio de una biopsia, y 3- Preferiblemente la histerectomía, conductas que deben ser tomadas con la paciente, previa y adecuada información por parte del médico.

En algunas oportunidades se diagnostica atrofia endometrial valorada por ecografía y complementada por biopsia de endometrio, en cuyo caso se suministraría una mayor concentración de estrógenos y se suspendería por unos días la administración de progestágenos; o se puede considerar la posibilidad de la ablación endometrial.

Cuando se diagnostica, por biopsia de endometrio, hiperplasia endometrial sen antipias se debe administrar una mayor concentración de progestágenos y por un tiempo mayor a los 14 días por ciclo. Si hay atipias o Ca. de endometrio se debe practicar anexo histerectomía antes de continuar la terapia hormonal, la cual tiene más efectos benéficos que perjudiciales. 

Mastodinia. La terapia hormonal puede desencadenar mastodinia que va de leve a severa e incapacitante, con aumento subjetivo y objetivo del volumen de la glándula mamaria. En ocasiones se acentúa el síndrome de Tietze, y la neuritis de los nervios intercostales que son los diagnósticos diferenciales para descartar.

La mastodinia de mejora con la ingesta de drogas depaminérgicas, principalmente bromoergocriptina y de progestágenos de familia de los noresteroides como es la noretisterona. Para la neuritis de intercostales es común utilizar tiamina 300 mg día y 150 mg de vitamina B6, durante un período de 2 a 3 meses, en tanto para el síndrome de Tietze se prescriben analgésicos, infiltraciones, ultrasonido y aún la calcitonina.

Efectos a largo plazo

Carcinoma de endometrio. Fue una de las mayores complicaciones que se describieron con la terapia de sustitución a mediados de los años 70, en mujeres con presencia de útero a quienes se les administraban estrógenos por más de 5 años sin progestágenos complementarios, presentaban riesgos relativos de sufrir la enfermedad que ascendían de 4 a 8 veces, riesgo que dependía de la duración y de la dosis de los estrógenos.

Aunque el Ca. De endometrio inducido por estrógenos es muy poco agresivo por ser diagnosticado en estadios iniciales, ser de bajo grado de malignidad y tener menor invasión miometrial, son de menor pronóstico a diferencia de los que se presentan en mujeres que no utilizan terapia estrogénica aunque puede ser impredecible su evolución.

Este riesgo de evita mediante la administración cíclica durante un mínimo de 14 días, o continúa con progestágenos con los cuales se llega a un riesgo relativo de 1.0.

La incidencia de Ca endometrial en USA para 1972 es el siguiente: 

Años

  Frecuencia

25-40
40-50
50-60
>60
Estrógenos

1: 25.000
1: 2.500
1: 1.500
1: 1.100
1: 100-250 

  NSW  Cancer Registry, 1972 

Este mayor aumento en el riesgo relativo de Ca endometrio por encima de los 40 años de edad se le ha atribuido a la mayor incidencia de ciclos anovulatorios, efecto que se agrava con la terapia hormonal estrogénica no complementada con progestágenos durante la menopausia, además de dependiente de la dosis, tiempo y la concentración de estrógenos administrados.

Los progestágenos ejercen un efecto benéfico cuando se administra conjuntamente con los estrógenos disminuyendo el riesgo de carcinoma de endometrio por varios mecanismos: 1. Transforma el estradiol en estrona al aumentar la síntesis de receptores por estradiol a nivel del endometrio, y 3. Disminuye la hiperplasia e hipertrofia de las células endometriales. 

Carcinoma de Mama. Muchas discuciones se tejen con respecto a esta patología y la terapia hormonal. Se calcula que en USA el 10% de las mujeres desarrollan cáncer de mama durante su vida y que la incidencia se eleva desde 27/100.000 de los 30 a 34 años a 423/100.000; de los 65 a 74 años, 15,66 veces más, independiente de la terapia hormonal.

La mortalidad anual calculada en mujeres entre 65 a 74 años es de 102 /100.000 en tanto que usuarias de estrógenos se incrementaría en 39 en 100.000, lo que  equivale a un riesgo relativo de 1.39. En un estudio de meta-análisis en 50 publicaciones entre 1970 a 1991 el riesgo relativo (rr) osciló entre 1.06 para todos los artículos, 1.01 para casos y controles y 1.16 para cohortes.

Otro meta-análisis habla de un rr de 1,3 y refiere el estudio de enfermeras en USA de 1,11. Algunos investigadores como Gambrell considera que los estrógenos llegan aún a tener un efecto protector sobre la incidencia de Ca. De mama.

Con respecto a los progestágneos no hay evidencia que pueda ejercer un efecto protector sobre la incidencia del Ca. De mama.

Arterioesclerosis e Hipertensión Arterial: Con la administración de estrógenos sintéticos en los anticonceptivos orales, se han informado frecuentemente la presencia de múltiples complicaciones en el aparato cardiovascular tales como la hipertensión arterial y fenómenos tromboembolicos  a dosis tan bajas como 10 a 20 ug de etinilestradiol, como consecuencia de la mayor síntesis de proteínas hepáticastales como el sustrato de denina que posteriormente dará origen a la angiotensina II, potente vasoconstricor que induce a la enfermedad hipertensiva y a los diferentes factores de coagulación, fenómeno que agrava la enfermedad tromboembólica.

Debido a que el etinilestradiol es un compuesto muy estable y más resistente que la degradación del estradiol endógeno, pero con la misma afinidad de los receptores en los órganos diana tal como órganos sexuales, hígado, hueso y cerebro. Como consecuencia se necesitan pequeñas dosis para ocupar los receptores y obtener así la máxima respuesta.

Este fenómeno que es ventajoso para los antisépticos orales no lo es para la terapia de sustitución hormonal pues es mayor el riesgo al alterar los factores de coagulación y la hipertensión como también la enfermedad hepática, cálculos biliares y Ca. De endometrio.

Por el contrario los estrógenos naturales y los conjugados son menos potentes que los estrógenos sintéticos, además de las dosis utilizadas aumentan discretamente el sustrato de renina, no modifican los factores de coagulación y por lo tanto no aumentan el riesgo de enfermedad tromboembólica.

Potencial relativa de los Estrógenos endógenos 

Estradiol
Estrona
Estriol
16 a hidroxi estrona
2 hidroxi estrona
Sulfato de estrona

100
10
1-5
5
1
0.5

La terapia hormonal con estrógenos naturales y conjugados y a las dosis recomendadas ejerce un efecto protector sobre la enfermedad hipertensiva con un rr de 0.5.

Este efecto protector es el resultado de que actúa en varios niveles: 1- A nivel vascular produce vasodilatación por aumento en la síntesis de prostaciclinas, óxido nítrico y por su efecto calcio antagonista. 2- A nivel hematológico disminuye la síntesis del tromboxano a nivel de las plaquetas y por lo cual disminuye la adhesividad plaquetaria. 3-A nivel de los lípidos aumenta la síntesis de HDL, y eleva los triglicéridos, efecto deletéreo que se entrola con la ingesta de la 17 hidroxi progesterona, efecto que potencia la acción protectora de la terapia de sustitución hormonal. 4- Y aunque se describen efectos negativos por su papel a nivel hepático sobre la síntesis de sustrato de renina, este efecto sólo se produce cuando se administran dosis elevadas de estrógenos por vía oral, no recomendadas en la terapia de sustitución hormonal.

Además hay evidencia del efecto protector que ejercen los estrógenos exógenos en mujeres que ya han sufrido enfermedad cardiovascular, efecto que es mayor que el que se presenta en mujeres sanas. En pacientes con diagnóstico angiográfico de enfermedad cardiovascular, el riesgo de enfermedad recurrente se redujo a 84%.

Los progestáneos ejercen un efecto benéfico sobre la enfermedad cardiovascular debido a que disminuyen la hipertrigliceridemis inducida por los estrógenos. 

 

BIBLIOGRAFÍA 

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  3. Harlap, S. The benefits risks of hormone replacement therapy. An epidemiologic Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166: 1986-1992.

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  6. Henderson, BE. Ross, RK. Lobo, RA et al. Re-evaluating the role of progestogen therapy after the menopause. Fertil Steril. 1988; 49(S): 9S 15S.

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  8. Wren, BG. Oestrogen replacement therapy. The management J. Austral 1985; 142 S: S2-S14.

  9. Sullivan, J}M. Bander, ZR. Hughes, JP et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women. Arch Int Medic. 1990; 150: 2557-2562.  

 

COMO CONSEGUIR EL EMBARAZO EN MUJERES CON FALLA OVARICA.
EXPERIENCIA Y RESULTADOS


Claudia Borrero, M.D.*
*Directora del Programa de Fertilización asistida por la Unidad de Fertilidad de la Clínica Country. Santafé de Bogotá.

La falla ovárica prematura ocurre en aproximadamente el 1% de la mujeres y se define como el cese de la función ovárica antes de los 40 años.

Muchas han sido las posibles etiologías de la falla ovárica, tales como: causas inmunilógicas, infecciosas, etc.

Hasta hace poco, con el fin de lograr embarazo el único posible tratamiento era la inducción de ovulación con altas dosis de gonadotropina menopáusica humana, incluyendo en algunos protocolos, dosis altas de corticoides. Sin embargo, las tasas de embarazo reportadas no alcanzaban el 5%.

El primer embarazo con donaciones de ovocitos fue reportado por Lutjen y colaboradores en 1984. Desde entonces, se han  ampliado las indicaciones para el tratamiento con donación de ovocitos: cese de la función ovárica, pobres respondedoras, pobre calidad de ovocitos, portadoras de defectos genéticos letales.

Desde el primer reporte de Lutjen, la mayoría de los investigadores reportan tasas de embarazo del 25-45%, con donación de ovocitos y fertilización in vitro. Desde el primer momento, llamó la atención las elevadas tasas de embarazo, cuando fueron comparadas con la fertilización in vitro convencional.

En 1988, Asch y col reportaron los primeros casos de embarazo con la técnica de GIFT  y donación de ovocitos. Igualmente Yovich y col  recomendó la técnica del PROST (Transferencia por pronúcleos a la trompa de Falopio), debido a que en esa época, la vía tubárica ofrecía mejores tasas de embarazo.

Las pacientes aceptadas en el programa de donación de ovocitos son estudiadas en un ciclo previo al ciclo de tratamiento con el fin de descartar posible patología endometrial, la cual podría alterar el resultado. Durante este ciclo evaluatorio, se examina la respuesta endometrial a una dosis ascendente de estrógenos, ya que cada paciente responde de forma diferente a una misma dosis estrogénica.

Tanto la donante, como la receptora, son estudiadas de acuerdo con las sugerencias de la sociedad americana de fertilidad.

Durante el ciclo de donación, las receptoras reciben la dosis estrogénicas adecuadas en previos ciclos, y sincronizadas según las respuesta de la donante. Se administra progesterona natural a partir del día de la recuperación transvaginal de los ovocitos. De lograrse el embarazo, la suplencia se sostiene hasta el día 60 de la transferencia embrionaria.

Resultados

En el presente trabajo comparamos los resultados de nuestro programa de fertilización in-vitro convencional y la donación de ovocitos.

Desde enero de 1993 a septiembre de 1994, se realizaron 233 ciclos de fertilización asistida, de los cuales 25 fueron donación de ovocitos (10.7%).

  Resultados-ciclos de Fiv-Et

 

 

  %A

%B

   %C

A-Ciclos iniciados
B-Ciclos aspirados
C-Ciclos transferidos
D- Embarazo clínico
E- Bebe en casa
208
199
166
36
33

98%
79.8
17.3
15.8


83.4%
18.1
16.5



21.6
19.9

 

  Resultados-ciclos de Fiv-Et con donación de ovocitos

 

 

  %A

%B

   %C

A-Ciclos iniciados
B-Ciclos aspirados
C-Ciclos transferidos
D- Embarazo clínico
E- Bebe en casa
27
25
25
12
10

92.5%
92.5%
44.4%
37%


100%
48%
40%



48%
48%

Conclusiones: La donación de ovocitos es definitivamente una técnica muy efectiva en la consecución de embarazo, en pacientes con falla ovárica prematura, pobres respondedoras o portadoras de enfermedades genéticas letales.

Llama la atención las altísimas tasa de embarazo, en estas pacientes, cuando fueron comparadas con la fertilización in vitro convencional. Existirían varias razones para explicar este fenómeno: ciclos más seleccionados, endometrios mejor preparados, mejor calidad embrionaria. 

 

REFERENCIAS

  1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF, Incidence of prematuire ovariam failure. Obstet. Gynecol. 1986; 67:4.

  2. Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, Shmuel Z, Golan D, Makler A, Brandes JM. Premature ovarian failure the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril            1993;59:750.

  3. Lutjen P, Trounson A, Leeton J, Findlay J, Wood C, Renou P. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature 1984; 307:174.

  4. Check JH, Askari HA, Fisher CH Vanaman. The use of a shared donor cocyte program to evaluate the effect of uterine senescence. Fertil Steril 1994; 61: 252.

  5. Meldrum DR. Female reproductive aging-ovarian uterine factors. Fertil Steril 1993, 59.1.

  6. Asch RH, Balmaceda JP, Ord T, Borrero C, Cefalu E, Gastaldi C, Rojas F. Oocyte donation and gamete intrafallopian transfer in premature ovarian failure. Fertil Steril 1988; 49:263.

  7. Yovich JL, Blackledge DG, Richardson PA, Matson PL, Turner SR, Draper R. Pregnancy following pronuclear stage tubal tranfer. Fertil Steril 1987;48:851.

 

 

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