Amoxicilina- Sulbactam Administrada cada 12 Horas en la Exacerbación de Bronquitis Crónica, Resultados

Fueron incluidos en el presente ensayo un total de 120 pacientes, 44 del sexo femenino y 76 del sexo masculino. La edad osciló entre 16 y 92 años (X : 61,4 ± 1,3). Cumplieron los criterios para la evaluación de la eficacia clínica un total de 110 pacientes, mientras que 115 pudieron evaluarse para la tolerancia. Los pacientes incorporados eran portadores de bronquitis crónica y presentaron a su ingreso un cuadro compatible con un episodio de exacerbación por causa infecciosa, sin evidencias radiológicas de neumonía y con una muestra representativa de esputo. En 111 pacientes los cultivos iniciales fueron positivos, en 75 de los cuales se obtuvieron uno o más gérmenes patógenos (hubo 8 pacientes donde el rescate bacteriológico fue de 2 gérmenes, en los 67 restantes se obtuvo un solo germen) mientras que en 44 pacientes el resultado fue flora habitual de las vías aéreas superiores. Pudo constatar se aument o de la disnea en 69,6 % de los pacientes, aumento del volumen expectorado en 100 % y aumento de la purulencia también en 100 % de los casos. Se efectuaron estudios de laboratorio en sangre y examen bacteriológico de esputo al ingreso y al finalizar el tratamiento antibiótico, que consistió en amoxicilina 500 mg + sulbactam 500 mg, un comprimido cada 12 horas durante 10 días. Los gérmenes desarrollados en el cultivo inicial de esputo fueron los siguientes:

Haemophilus sp 4
Haemophilus influenzae 28
Haemophilus parahaemolyticus 5
Streptococcus pneumoniae 19
Moraxella catarrhalis 19
Pseudomona aeruginosa 4
Citrobacter freundii 1
Candida sp 1
Proteus mirabilis 1
Staphylococcus aureus 1

De las 19 cepas de neumococos aisladas, una fue penicilino-resistente. De las 19 cepas aisladas de M.catarrhalis, una sola fue sensible a las aminopenicilinas, pero todas resultaron sensibles a las aminopenicilinas +sulbactam. De las 28 cepas de H.influenzae aisladas, 5 de ellas (18%) fueron resistentes a las aminopenicilinas, en cambio todas fueron sensibles a aminopenicilinas +sulbactam. La eficacia clínica fue evaluada en 110 pacientes (Tabla 1) y la bacteriológica en 75 pacientes (Tabla2).

Tabla 2. Eficacia bacteriológica (n=75)

Resultado	No. de pacientes	% de pacientes
Erradicación Persistencia Superinfección Presumible erradicación*	23 pacientes 6 pacientes 3 pacientes 43 pacientes	30.7% 8% 4% 57.3%
* Presumible erradicación: casos que no se pudo obtener esputo para estudio bacteriológico, al finalizar el tratamiento

.

La evaluación de la tolerancia se realizó en 115 pacientes:

Buena: 96 pacientes (83,4%)
Regular o mala: 19 pacientes (16,6%)

Se observaron los siguientes eventos adversos durante el estudio:

• Distensión abdominal: 1 paciente
• Disfagia:1 paciente
• Alteración del tránsito intestinal o menor consistencia de heces sin interferir con el tratamiento: 22 pacientes
• Diarrea moderada a severa: 13 pacientes (4 suspendieron el tratamiento)

Discusión

Hoy en día se acepta que el uso de antibióticos en las exacerbaciones agudas de las bronquitis crónicas brinda significativos beneficios si se realiza una adecuada selección de los pacientes a tratar (4-6).

Aunque algunas exacerbaciones se resuelven espontáneamente,l a temprana y apropiada terapia mejora la sintomatología, acelera la recuperación del VEF 1 (7,8), y prolonga los intervalos libres de síntomas antes de una nueva exacerbación (9, 10).

La estratificación por categorías de riesgo permite identificar pacientes que requi eren terapia antibiótica, pudiéndose prevenir una recaída temprana o tardía de las posibles exacerbaciones posteriores (11, 12).

Los participantes del Consenso Latinoamericano sobre Infecciones en Bronquitis Crónica llevado acabo en 1998, propusieron una clasificación compuesta, basada en un análisis de la severidad y en una evaluación de la práctica clínica en Latinoamérica (Tabla 3), que permita tomar decisiones en relación con la antibioticoterapia óptima en ca a caso.

Tabla 3. Clasificación de la bronquitis aguda y de las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.
Recomendaciones terapéuticas para Latinoamérica.

Clase	Estado clínico basal	Factores de riesgo para la evaluación de exacerbaciones	Patógenos probables	Tratamientos de     exacerbaciones                         agudas
				Primera elección	Elección alternativa
I	Traqueobronquitis aguda	Tos y expectoración   aguda sin         enfermedad          pulmonar	Usualmente viral	Ninguno excepto síntomas persistentes previa 4 a 5 días, o tinción Gram con bacterias	Amoxicilina o macrólidos; sospecha deinfección por Chlamy – dia o Mycoplasma
II	Bronquitis crónica   sin factores de     riesgo	Disnea leve a     moderada. Tos.    Aumento de l volumen        y purulencia del esputo	H.influenzae. Haemophilus spp. M. catarrhalis. S. pneumoniae. Resistencia posible a betalactámicos	Amoxicilina o si  hay resistencia,   cipro floxacina o nuevos macrólidos	Ciprofloxacina o combinaciones con inhibibidores de betalactamasas Macrólidos
III	Bronquitis          crónica     complicada	Igual a clase II + alguno de los siguientes factores: Disnea severa.VEF <50% previsto. Anciano >55 años. Más de 4 exacerbaciones anuales. Enfermedad cardio – pulmonar. Exposición a    humo leña. Desnutrición. Diabetes	Igual a clase II  más Klebsiella spp. u otros patógenos gramnegativos. Alta probabilidad de resistencia a beta  lactámicos	Fluoroquinolonas. Cefalosporinas orales de tercera generación	Azitromicina o combinaciones con inhibidores de betalactamasas
IV	Bronquitis         crónica        supurativa.	Igual a clase III pero además expectoración purulenta continua durante todo el año. La     mayoría tienen bronquiectasias subyacentes	Igual a clase III pero P. aeruginosa y  enterobacterias multirresistentes, como Klebsiella spp.frecuentemente involucradas	Pacientes ambulatorios:ciprofloxacina. Pacientes hospitalizados: puede ser necesario el tratamiento parenteral

Esta clasificación separa a los pacientes con bronquitis aguda, sin enfermedad pulmonar crónica o previa de las vías aéreas (clase I), de aquéllos con bronquitis crónica establecida (clases II-IV). Cabe destacar que los pacientes incluidos en el presente ensayo correspondieron a las clases II y III de dicha clasificación.

Las concentraciones plasmáticas de amoxicilina y sulbactam al canzadas por vía oral, publicadas recientemente en Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Figura 1) (2), permiten inferir que una dosificación cada 12 horas cumpliría con la necesidad de mantener los niveles plasmáticos por encima de la CIM durante 40 a 50% del tiempo entre las dosis. Esta hipótesis se refuerza con los hallazgos farmacodinámicos de la asociación antibiótica frente a patógenos comunes del tracto respiratorio inferior (Figura 2)(3).

El presente estudio, que incluyó 115 pacientes evaluables con exacerbación de bronquitis crónica, demuestra la eficacia obtenida con el empleo de la asociación amoxicilina + sulbactam, suministrada durante 10 días con un régimen de administración cada 12 horas.

La respuesta clínica fue satisfactoria en 85,5%, mientras que la eficacia bacteriológica estableció un porcentaje de erradicación de 30,7% y de presumible erradicación de 57,3% (se adoptó el término de “presumible erradicación” para aquellos casos en los cuales, al finalizar el tratamiento antibiótico, no pudo obtenerse esputo para estudio bacteriológico, por carecer de expectoración el paciente al terminar la terapia).

El principal objetivo de este ensayo fue demostrar la eficacia de un tratamiento antibiótico con un régimen de administración cada 12 horas, cuando previamente se recomendaba su uso cada 8 horas, suponiendo que ello podría mejorar la adherencia del paciente, tal como lo han demostrado otros autores, sin pérdida de la eficacia (12, 13)

Hay evidencia bibliográfica desde el punto de vista microbiológico (14,15) y en estudios realizados en humanos, que avalan que un régimen de administración cada 12 horas no comprometer a la eficaci a de una asociación de aminopenicilinas + inhibidores de betalactamasas frente a microorganismos frecuentemente resistentes a las aminopenicilinas (2, 16, 17).

A juzgar por los resultados obtenidos en el presente ensayo se puede concluir que el régimen de administración de amoxicilina + sulbactam cada 12 horas en el tratamiento de la exacerbación de la bronquitis crónica resultó eficaz y seguro, con l o que se contri buye a facilitar el cumplimiento del tratamiento en estos pacientes, habitualmente polimedicados.

Summary

Introduction: it has been postulated that the antimicrobial effect of aminopenicillins takes place when antibiotic plasma levels are kept over MIC for involved microorganisms for at least 40 -50 % of the dosing interval. Available pharmacokinetic data of amoxicillin-sulbactam enable us to infer that a 12 – hour dosage schedule might be helpful.

Objective: t o evaluat e the efficac y of amoxicillin-sulbactam in outpatients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis, with a 12-hour administration regimen.

Design: open, multicenter study.

Manterial and methods: one hundred twenty pati ents with acute exacerbati ons of chronic bronchitis were enrolled (44 females and 76 males), showing clinical features compatible with an episode of exacerbation of infectious origin. Blood and sputum samples were obtained on inclusion and on day 10. Therapy: amoxicillin – sulbactam 500 mg of each component (one tablet)b.i.d.f or 10 days. Control visits: on days 3,10,17.On day 3 clinical tolerability was assessed.On days 10 and 17, both tolerabilityand efficacy.

Results: in pretherapy sputum the most frequently isolated pathogens were: S.pneumoniae (19), H.influenzae (28) and M.catarrhalis (19). Clinical efficacy for 110 patients: satisfactory 85.5%, insufficient 10% and null 4.5%.The tolerability for 115 patients was: good (83.4%) and moderate or poor (16.6%).

Conclusions: the 12-hour dosing interval regimen of amoxicillin-sulbactam for the treat ment of the exacerbation of chronic bronchitis proved to be effective and safe, facilitating these usually polymedicated patients’ compliance with therapy.

Referencias

1. Craig WA. Pharmacokinetic /pharmacodynamic parameter: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1997; 26:1-12.
2. Bantar C, Nicola F, Arenoso H, Galas M, SoriaL, Dana D, Rossi A, Bianchini H, Jasovich A. Pharmacokinetics and Phar macodynami cs of Amoxicillin – Sulbactam, a Novel Aminopenicillin – ß – Lactamase Inhibitor Combination, against Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1503-1504.
3. Bantar C, Nicola F, Fernandez Canigia L, Arenoso H,Soutric J,Montoto M,.Blanco M, Smayevsky J, Jasovich A. Pharmacodynami csof Amoxycillin / Sulbactam (500/500 mg) against Major Pathogens Associated with Community- Acquired Lower Respiratory Tract Infections. Proc9 th International Congress on Infectous Diseases. Buenos Aires, 2000.
4. Murphy TF,Sethi S. State of the Art.Bacterial Infection in chronic obstructive pulmonary disease. Amer Rev Resp Dis 1992;146:1067-1083.
5. Ball P, Harris JM, Lowson D, et al. Acute infective exaberbations of chronic bronchitis. QJ Med 1995; 8:61-68.
6. Siafakas NM, et al. ERS Consensus statement:Opt i mal assessment and management of chr oni c obstructive pulmonary disease (COPD).Eur Resp J 1995;8:1398-1420.
7. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibioticin acut e exacerbat i ons of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204.
8. Saint S, Bent S, Vittinghof E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis.JAMA 1995;273: 957-960.
9. Burrows B.The course and prognosis of diferent forms of chronic airways obstruction in a sample form the general popul ati on. N Eng J Med 1987; 317:1309-1314.
10. Chodosh S. Treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: sate of the art.Am J Med 1991; 91 (Suppl.6A): 87S-92S.
11. Chodosh S. Bronchitis and asthma.In: Gorbach SL.et al,eds.Infectious Diseases in Medicine and Surgery. Philadelphia:WB Saunders Company;1991: 476-485.
12. Grob PR. Antibiotic prescribing practices and patient compliance in the community. Scand J Infect Dis 1992; 83:7-14.
13. Urquhart J. Ascertaining how much compliance is enough with out-patient antibiotic regimens. Postgrad Med J 1992; 68 (Suppl.3): S49-S58.
14. Berry V, Bryant J, Woodnutt G. Efficacy of amoxycillin/clavulanate bid in comparison with oral cephalosporins against experimental infections in rats. Proc 6 th International Congress of Infectious Diseases. rague, 1994. Abstract 164.
15. Woodnutt G, Larque E, Berry V, Wells J. Efficacy of simulated human serum concentrations of amoxycillin and clavulanic acid against a Haemophylus infl uenzae respiratory tract infection; comparison with cefaclor and cefuroxime. Proc 18 th International Congress oh Chemotherapy Stockholm, 1993. Abstract 371.
16. Mc Laren G, Macleod RJ, Elliot MJ. A comparison of the efficacy and tolerability of Augmentin 625 mg po bid versus Augmentin 375 mg po tid in the treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Brit J Clin Res 1994;5: 1-10.
17. Calver A, Walsh N, Quinn F. Amoxycillin / clavulanate (A/C0 BID vs A/C TID in the treatment of lower respiratory tract i nfecti ons.Proc 19 th Internati onal Congress of Chemotherapy.Montreal 1995.Abstract 338.

Correspondencia
Alberto Dolmann,MD.
Plaza Este 3863 1 º “A ” (1430)
Capital Federal Buenos Aires -Argentina