REVISTA DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA

Hiperplasia adrenal congénita

*Jáner Sepúlveda Agudelo MD. Especialista en Ginecología y Obstetricia. Profesor de cátedra
Universidad Industrial de Santander.
,**Lucy Sanguino Abril Bacterióloga y laboratorista clínica.
Universidad Industrial de Santander.
,***Hermes Jaimes Carvajal MD. Especialista en
Ginecología y Obstetricia. Jefe Unidad de Medicina Reproductiva. Departamento de
Ginecología y Obstetricia. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga.

Recibido Febrero 2/2001 -  Revisado: Mayo 23/2001 -  Aceptado: Noviembre 26/2001


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RESUMEN

La hiperplasia adrenal congénita es el desorden adrenal más común en niños y niñas; la causa más frecuente de ambigüedad sexual.

La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita, ocurre entre un 90 y 95% de los casos; su diagnóstico inicial se realiza midiendo los niveles de 17 hidroxiprogesterona; se puede realizar diagnóstico prenatal de esta patología. El tratamiento se realiza básicamente con glucocorticoides; éstos también pueden ser aplicados prenatalmente a la madre para tratamiento.

La deficiencia de 11 beta hidroxilasa produce el 5-8% de casos de hiperplasia adrenal congénita.

Los otros casos son producidos por la deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta 5-delta 4 isomerasa, 17 alfa hidroxilasa, 20 hidroxilasa, 18 hidroxiesteroide deshidrogenasa, 18 hidroxilasa y la 17,20 desmolasa.

Se realizó una revisión de los tópicos más relevantes de la hiperplasia suprarrenal congénita haciendo énfasis en la deficiencia de la 21 hidroxilasa por ser la más frecuente.

PALABRAS CLAVE: Hiperplasia adrenal congénita, hormona corticotrópica, 21 Hidroxilasa, 17 Hidroxiprogesterona, diagnóstico prenatal.

SUMMARY

Congenital adrenal hyperplasia is the most common adrenal disorder in childhood and the most frequent cause of sexual ambiguity.

21 hydroxylase deficiency is the most common form of congenital adrenal hyperplasia, and accounts for approximately 90-95% of patients. The initial diagnosis of 21-hidroxylase deficiency is made by plasma levels 17 hydroxiprogesterone and the diagnosis can be done in pregnancy. The medical treatment is mainly glucocorticoid therapy; also treatment can be performed in pregnancy.

11 beta hydroxylase deficiency accounts for 5-8% of congenital adrenal hyperplasia.

The congenital adrenal hyperplasia is caused too by deficient activity of 3 beta-hydroxysteroids dehydrogenase /delta 5-delta, 4 isomerase, 17 alpha hydroxylase, 20 hydroxylase, 18 hydroxyesteroids dehydrogenase, 18 hydroxylase and 17,20 desmolase.

An overview of the main aspects of congenital adrenal hyperplasia is made, emphasis is done in 21 hydroxylase deficiency.

KEY WORDS: Congenital adrenal hyperplasia, adrenocorticotropic hormone, 21 hydroxylase, 17 hydroxyprogesterone, prenatal diagnosis.

INTRODUCCIÓN

La hiperplasia adrenal congénita es una familia de desórdenes hereditarios de la esteroidogénesis adrenal, transmitido por un gen autosómico recesivo que codifica una de las enzimas esenciales para la síntesis de cortisol1-3. Es el desorden adrenal más común en niños y niñas4. El resultado de la deficiencia de estas enzimas, es la disminución en la producción de cortisol, el cual incrementa la secreción de hormona corticotrópica (ACTH) por un mecanismo de retroalimentación negativo1,3. El exceso de ACTH estimula la corteza adrenal causando hiperplasia y superproducción de precursores esteroides para cortisol por defectos enzimáticos y superproducción de otros esteroides adrenales que son sintetizados independientemente de la actividad enzimática deficiente1,3. La fisiopatología de la hiperplasia adrenal congénita (HSC) se inicia desde la vida fetal temprana y da como resultado hiperplasia adrenocortical1. Es una enfermedad que debe sospecharse e investigarse en todo niño que nazca con ambigüedad sexual.

Además de la deficiencia de cortisol, la deficiencia de enzimas esteroidogénicas activas en la corteza adrenal causa disminución o superproducción de andrógenos adrenales y mineralocorticoides dependiendo de la enzima que afecten. La alteración en la síntesis de hormonas sexuales, causa virilización, pérdida de sal o no, o desórdenes hipertensivos5. Estudios han identificado las formas clínicas leves a severas de HSC reflejadas por el grado de deficiencia enzimática en Cortisol, Aldosterona o ambas, y la secuela de exceso o deficiencia de la producción de andrógenos. La forma severa se presenta en la vida prenatal y la leve o no clásica se manifiesta después del nacimiento. Recientes avances han permitido codificar los genes de las enzimas esteroidogénicas1. Los genes para la 21 hidroxilasa son el CYP 21B (gen activo) y otro el CYP 21 A (gen inactivo). Los de la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa / delta 5 delta 4 isomerasa son el 3 beta HSD tipo I y tipo II ambos localizados en el cromosoma Ip. Para la 11 beta hidroxilasa se han encontrado dos genes el CYP 11B1 y CYEP 11B2 localizados en el cromosoma 8q22, los de la 17 alfa hidroxilasa están codificados en el cromosoma 10.

En la práctica, la evaluación de los niveles en suero de esteroides y sus metabolitos urinarios y la relación entre precursores y productos localiza el defecto enzimático1.

FISIOPATOLOGÍA

Las principales enzimas comprometidas como causantes de hiperplasia adrenal congénita son:

* Las enzimas denominadas citocromo P450 son llamadas así por ser oxidasas del citocromo P450 cuya característica es la de absorber luz a 450 nm cuando son reducidas con monóxido de carbono.

Para comprender mejor la fisiopatología de esta enfermedad debemos repasar los procesos metabólicos de la esteroidogénesis adrenal. Los esteroides son lípidos y se derivan del colesterol.

En el cuadro 1 se simplifica la vía suprarrenal y se señalan los posibles bloqueos enzimáticos que se pueden presentar.

Cuadro 1
Esteroidogénesis suprarrenal
(Indican los sitios de los bloqueos enzimáticos)

Deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa:

La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa más común de genitales ambiguos en los neonatos, la causa endocrina más frecuente de muerte neonatal y la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita6-7. Ocurre en un 90 -95% de los casos3, con una incidencia aproximada de 1 caso en 14.000 - 15.000 nacidos vivos en su forma clásica7-10 y 1:1000 en su forma no clásica11; este trastorno se hereda como un rasgo autosómico recesivo ligado al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) situado sobre el brazo corto del cromosoma 6; por lo tanto los hermanos con deficiencia de 21 hidroxilasa suelen tener tipos de HLA idénticos8. Es decir los padres de un niño afectado tienen al menos un haplotipo para el defecto dando la posibilidad de que su descendiente tenga una probabilidad de un 25% de presentar la enfermedad y un 50% de ser portador.

Una persona afectada produce un 100% de portadores si su pareja no está afectada. Si su pareja es portadora los hijos tienen una posibilidad de un 50% de presentar la enfermedad y un 50% ser portadores10.

El exceso de la estimulación de la ACTH en la deficiencia de 21 hidroxilasa, resulta en exceso de progesterona (P) y 17 hidroxiprogesterona (17 OHP) los cuales son precursores de Aldosterona y Cortisol1,11-13 porque está bloqueada la conversión de P en desoxicorticosterona (DOCA) y 17 OHP en desoxicortisol8,14.

Es clasificada en dos grandes grupos, la forma clásica y no clásica. La primera comprende dos categorías: la perdedora de sal y la virilizante simple1,7-8 . La forma no clásica se asocia con HLA B 14, DR1. La perdedora de sal se asocia con los haplotipos HLA A3, BW 47, DR7 y HLA BW60 y la virilizante simple con HLA B5.

Otra forma de clasificación es de acuerdo al grado de pérdida de sal y se divide en cuatro grupos14:

- No perdedora de sal.
- Perdedora de sal.
- Ligeramente perdedora de sal.
- Potencialmente perdedora de sal.

La forma clásica perdedora de sal es la más severa, ocupa el 75% de los casos de la forma clásica1,3,8-9 y resulta en deficiencia de Cortisol y Aldosterona, exceso en la producción de andrógenos adrenales desde la vida fetal, virilización de genitales externos en los recién nacidos de sexo femenino y alteraciones por deficiencia de Aldosterona.

La inhabilidad para retener sodio y excretar potasio de los túbulos renales por la deficiencia de Aldosterona resulta en hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica1,3 y en algunos casos hipoglicemia por deficiencia de Cortisol1.

Los síntomas y signos en los recién nacidos incluyen inapetencia, letargia, vómito, diarrea, deshidratación, hipotensión y pérdida de peso; en los no tratados colapso circulatorio y muerte13-14; como el control de líquidos y electrolitos en el feto es mantenido por la placenta, esta "crisis perdedora de sal" se desarrolla sólo después del nacimiento, usualmente durante la primera a la cuarta semana de vida1,14; la acumulación de altas concentraciones de 17 OHP la cual tiene leves propiedades natriuréticas puede exacerbar la pérdida de sal1.

La deficiencia de 21 OHasa causa hipocortisolismo fetal que estimula la producción de ACTH resultando en crecimiento adrenal y acumulación de 17 OHP y otros esteroides adrenales, los cuales en ausencia de 21 OHasa son convertidos a androstenodiona en la glándula adrenal y luego a testosterona. Esta testosterona adicional no trae consecuencias para los fetos masculinos pero significante virilización de fetos femeninos. Dependiendo de la cantidad de testosterona producida y el tiempo de exposición fetal el resultado puede ser clítoromegalia con o sin fusión posterior de los pliegues labiales a una fusión completa13-14. Al nacimiento, las niñas conservan ovarios, trompas y útero normales1,8 y los genitales externos son ambiguos o pueden ser lo suficientemente virilizadas y parecer de sexo masculino con testículos sin descender, resultando en errores de asignación de sexo13. El hecho que no se afecten los genitales internos es debido a que estos están completamente formados a la semana 10 de gestación y la corteza adrenal no es completamente funcional a esta edad gestacional15.

Los hombres afectados no presentan anormalidades genitales al nacimiento, de no ser tratados presentan virilización progresiva, crecimiento anormalmente acelerado del pene, pubarquia prematura, crecimiento corporal acelerado y fusión precoz de la epífisis, lo cual lleva finalmente a una estatura definitiva menor1,14; Los testículos en cambio generalmente permanecen pequeños y sin capacidad de desarrollarse ni ser funcionales1,14.

En las mujeres suele ser manifiesta desde el nacimiento la hiperproducción de andrógenos por la ambigüedad sexual, si no se suprimen tales hormonas, progresa la clítoromegalia (se debe sospechar clítoromegalia con un tamaño del clítoris mayor a 2 cm), se presenta pubarquia temprana y crecimiento corporal acelerado, fusión precoz de la epífisis y menor estatura. Más adelante, hipotrofia mamaria, hay apariencia masculina, amenorrea e incluso vello facial masculino, en casos exagerados calvicie temporal y cambio de la voz1, 14.

Finalmente uno de los productos secundarios de la ACTH es la hormona melanocito estimulante (MSH); si no se frena la secreción de ACTH habrá también secreción excesiva de MSH por lo cual se produce hiperpigmentación cutánea7.

La forma clásica virilizante simple ocupa el 25% de este grupo. El exceso de producción de andrógenos desde la vida fetal temprana causa virilización en genitales externos femeninos. La síntesis de Aldosterona no está significantemente afectada, hay un adecuado mantenimiento de sodio renal, pero la actividad de la renina está aumentada si no son diagnosticados. El exceso de andrógenos causa clítoromegalia o agrandamiento del pene con crecimiento acelerado, pubarquia temprana y posteriormente pubertad precoz y baja estatura final por cierre prematuro de las epífisis oseas1. Los fetos masculinos no son afectados1.

La forma tardía o no clásica resulta en bajo grado de deficiencia de Cortisol y exceso en la producción de andrógenos adrenales, secreción normal de Aldosterona, no hay pérdida de sal y los genitales externos en recién nacidos son normales. Es usualmente diagnosticada cuando los síntomas o signos de andrógenos ocurren durante la niñez o la vida adulta tales como pubarquia temprana, crecimiento corporal acelerado y clítoromegalia; durante la adolescencia o la vida adulta presenta síntomas que incluyen hirsutismo, acné, desordenes menstruales e infertilidad1, 3, 7, 11, 13, 16.

La infertilidad se presenta en el 50% de los casos17 y la complicación con ovarios poliquísticos en un 39 - 44%3, 17. El hirsutismo aislado en un 39%3.

La HSC también se ha relacionado como causa de hiperandrogenismo en la vida tardía especialmente en la sexta década de la vida y está se asociada a incidentalomas de la glándula adrenal, llamados de esta manera por su hallazgo incidental o inexplicable cuando se realizan imágenes diagnósticas, usualmente tomografía axial computarizada de la región abdominal18-20. El 83% de los pacientes con HSC de la forma virilizante simple u homocigota diagnosticada en la vida tardía está relacionada con incidentalomas adrenales; la forma heterocigota o tardía está relacionada en un 40-50%18, 20-21, los incidentalomas se aprecian entre 1-4% de las tomografías de abdomen18-19.

Hay una forma asintomática, llamada hiperplasia adrenal críptica que sólo se descubre con pruebas bioquímicas15.

DIAGNÓSTICO

Los niveles de 17 OHP cuando se estimula con ACTH están elevados, casi siempre mayor de 2 mgr/dl o 66 nmol/L, en la mayoría de pacientes y en una minoría entre 1.2 a 2 mgr/dl (49.5 y 66 nmol/L. En recién nacidos pretérminos y a término con sufrimiento fetal tienen un valor elevado persistente de 17 OHP sin tener hiperplasia suprarrenal congénita pero raramente excede a 2 mgr/dl7,13.

Allen y cols22 evaluaron la eficacia y eficiencia ajustándolo al peso de acuerdo al nivel de 17 OHP para disminuir los falsos positivos. Encontraron que en recién nacidos con peso menor de 1700 gramos el valor definitivamente anormal era 1.35 mgr/dl y en los que tenían peso mayor de 1700, el valor anormal es de 0.9 mgr/dl.

En adultos la determinación basal de 17 OHP menor de 0.2 mgr/dl excluye el diagnóstico, y mayor de 0.5 mgr/dl, lo establece. Entre 0.2 y 0.5 mgr/dl el diagnóstico es dudoso3.

La respuesta exagerada a la estimulación con ACTH es de utilidad en las pacientes con hiperplasia suprarrenal leve, cuando los niveles de 17 OHP están entre 0.2 y 0.5 mgr/dl,3,11-13 se verifican las concentraciones plasmáticas basales de 17 OHP y una hora después de la administración endovenosa de 0.25 mgr de ACTH en este caso los valores son mayores de 1.0 mgr/dl3 . También se puede realizar otra prueba midiendo los niveles basales de P y de 17 OHP, se administra 1 mg de ACTH endovenoso y 30 minutos (min) después se vuelve a tomar otra muestra para P y 17 OHP y se hace la siguiente fórmula:

(P 30 min _ P basal) + (17 OHP 30 min-17 OHP basal) / 30 min.

Si la relación es mayor de 6.5 se hace diagnóstico; si es menor de 4.5 se descarta el diagnóstico y si está entre 4.5-6.5 probablemente la mujer sea una portadora de déficit enzimático23-24.

Otras pruebas que se han utilizado para el diagnóstico son:

- Aumento del nivel del 21 desoxicortisol1,11-12.
- Aumento de la excreción urinaria de metabolitos de la 17 hidroxiprogesterona como el pregnanotriol1,11-12.

Diagnóstico Prenatal

La producción esteroidea en el feto comienza en la segunda mitad del primer trimestre. La masa suprarrenal aumenta significativamente para esta fecha y alcanza su punto máximo aproximadamente a las 15 semanas de embarazo7. Como la orina fetal contribuye al líquido amniótico desde el segundo trimestre de embarazo época en la que ya ha comenzado a funcionar la glándula suprarrenal, esto ha permitido identificar fetos con hiperplasia suprarrenal congénita; midiendo las concentraciones de la 17 OHP en líquido amniótico después de la semana 14, la cual está elevada solamente en la variante perdedora de sal13,25. El valor normal está entre 18-269 ngr/dl, y es diagnóstico cuando es mayor de 300 ngr/dl.25; también puede medirse el valor de androstenodiona, cuyo valor normal está entre 10-83 ngr/dl; y es diagnóstico cuando es mayor de 134 ngr/dl25.

También se puede hacer diagnóstico prenatal con el análisis de DNA del locus HLA DR o el gen CYP21, por biopsia de vellosidades coriónicas; estos métodos permiten hacer diagnósticos más tempranos que la concentración de la 17 OHP en líquido amniótico25-26.

Un nuevo método utilizado es la reacción en cadena de la polimerasa de alelos específicos27 con la ventaja de que disminuye el tiempo requerido para el diagnóstico.

La ecografía de tercer nivel puede sugerir el diagnóstico mediante identificación de vagina y útero en un feto con genitales externos masculinizados14.