REVISTA DE GINECOLOGÍA

 

DISCUSIÓN

Desde que nació el primer bebé a partir de una fertilización in vitro (FIV) en 1978, la tecnología de la reproducción asistida ha experimentado un desarrollo considerable, particularmente en el ámbito de la inducción de la ovulación y la recuperación de los ovocitos.

Los buenos resultados obtenidos mediante FIV en los casos de enfermedad tubárica llevaron su aplicación en infertilidad inexplicada y en endometriosis (1983) y en la subfertilidad masculina (1985). En 1993 la indicación para casos de infertilidad sólo masculina pasó del 15% al 21%. La proporción de infertilidades no explicadas permaneció estable (10%). Los factores estrictamente tubáricos representaron únicamente un 45% de las indicaciones, aunque otras pacientes con enfermedad tubárica fueron incluidas en factores múltiples (18.4%) (45).

Desde los inicios de la década de 1980 el número de protocolos para inducción de ovulación en FIV han sido numerosos hasta incluir aquellos que protegen del pico de la LH, así como un gran número de agentes usados para inducción del desarrollo folicular. Estos agentes son Citrato de Clomifeno, hMG, hormona folículo estimulante pura derivada de la orina (u-FSH), FSH recombinante (r-FSH), agonista de la GnRH y hormona de crecimiento (GH) como cotratamiento en la inducción de la ovulación.

Cuando se analizaron los resultados del uso de CC-hMG, la tasa de embarazo general reportada por el uso de estos agentes fue del rango del 15% al 17% por aspiración ó 20% por trasferencia (46-47). Cuando se compararon los ciclos de hMG versus ciclos de CC-hMG, se encontró lo siguiente: 1) crecimiento rápido, de tal forma que al momento de la aspiración los folículos son más grandes y fáciles de aspirar; 2) una mayor respuesta a la producción de estradiol; 3) una mayor elevación en la producción de progesterona; 4) un alto porcentaje en la iniciación de la LH; 5) una frecuencia alta de respuesta endocrina pobre o anormal. El pico espontáneo de LH ocurre en el 50% de los pacientes cuando CC-hMG se inicia el día 2 del ciclo y en un 36% de los pacientes cuando el régimen anterior se inicia al día 4 del ciclo. Las tasas de embarazo no son diferentes entre los grupos (49).

Se debe tener presente la cantidad de información que sugiere que el citrato de clomifeno puede tener efectos indeseables en el tracto reproductivo. Este antagonista de los estrógenos tiene un efecto antiestrogénico sobre el endometrio dependiendo de la dosis utilizada (50).

En vista de los posibles efectos deletéreos del citrato de clomifeno sobre el endometrio, ovocitos y la esteroidogenésis del cuerpo lúteo y a la alta incidencia de picos inoportunos de LH, tasas de gestación relativamente bajas y tasas de aborto relativamente altas se debe preferir el uso de solo gonadotropinas para FIV (51-53). Estos efectos adversos del citrato de clomifeno no se producen cuando la medicación se ordena a donadoras de ovocitos y los ovocitos son transferidos a un endometrio receptor (54). Cuando se utilizó solo hMG en altas dosis, comenzando con 3 ampollas diarias a partir del día 3 del ciclo por 5 días seguida de la misma dosis o mayor dependiendo de la respuesta del paciente, se alcanzó un mínimo cuatro ó cinco folículos grandes, siendo posible obtener un promedio de seis ovocitos maduros con un 18% de embarazos clínicos por trasferencia y una tasa de abortos del 15% (55-56).

La u-FSH pura fue introducida en 1980 (57), usada sola (58) o en combinación con hMG (59) seguida de la aplicación de hCG; las tasas de embarazos para diferentes combinaciones de hMG-FSH en pacientes de FIV han sido del 30% y en los que se utilizó únicamente u-FSH, la tasa de embarazos fue del 21%. En un estudio extendido de más de 1300 ciclos la mayor tasa de embarazo, 25%, se obtuvo mediante la combinación de 2 ampollas de hMG + 2 ampollas de u-FSH en los días 3 ó 4 continuando con 2 ampollas de hMG según esquema establecido, la u-FSH se uso para aumentar la fase de reclutamiento (60). La tasa de éxito fue baja para el protocolo fijo de 2 ampollas diarias de hMG (21.5%) y fue mucho más baja cuando se utilizó la dosis fija de 2 ampollas de u-FSH (17%). Se ha sugerido que la adición de FSH a hMG al comienzo del ciclo, remeda el ciclo menstrual normal mejorando la relación FSH/LH, manteniendo un medio ambiente intrafulicular saludable para el desarrollo del ovocito debido una disminución de la relación andrógeno - estrógeno y una baja en los niveles de testosterona (61).

Debido a las desventajas inherentes de las gonadotropinas existentes (hMG y u-FSH) como son una pureza de únicamente 1 al 2% con una alta contaminación proteica, lo cual causa reacción tisular local y dolor, siendo necesario inyectarlas intramuscularmente para evitar lo anterior. Estas preparaciones tienen una baja actividad biológica, conteniendo formas variables de gonadotropinas isoformas responsables de grandes variaciones en la vida media de estas hormonas. La vida media de la u-FSH después de aplicarla intramuscularmente varía de 30 a 40 horas, mientras que la vida media de la LH es mucho más corta y esta es la razón para administrar HCG de una vida media mayor como sustituto terapéutico del pico de la LH (62). Además, debido al origen de las preparaciones existentes estas presentan variaciones en su actividad biológica dependiendo del lote de producción. Estos problemas han hecho muy difícil preparar regímenes consistentes de formulaciones para inducción de ovulación, impidiendo que se realice un protocolo de acuerdo a las necesidades de los pacientes. Estos problemas se han solucionado utilizando la tecnología recombinante de ADN, la cual ha conducido a la producción de r-FSH (Gonal-F, Serono Laboratorio; Puregon,Organon). La eficacia y seguridad del uso de r-FSH en la estimulación ovárica en FIV/TE fue probada en dos estudios prospectivos randomizados. En el primero (63) se comparo el uso de r-FSH (Puregon, Organon ) con u-FSH (Metrodin de Serono Laboratorios), después de haber suprimido la hipófisis con buserelina, en 981 mujeres sometidas a FIV/TE. En el grupo que recibió r-FSH se obtuvo más ovocitos y embriones de mejor calidad comparado con el grupo de u-FSH. Además se necesito menos ampollas de r-FSH para estimular los ovarios comparado con u-FSH, siendo el período de tratamiento significativamente más corto, lo que indica posiblemente que esta preparación de FSH es más potente que la de origen urinario. Sin embargo, la tasa de embarazos, fue similar en los dos grupos. El segundo estudio (64) involucra el uso de Gonal -F (Serono Laboratorios) en 235 pacientes de FIV/TE (119 fueron tratados con r-FSH y 114 con u-FSH (Metrodin, después de haber suprimido la hipófisis con buserelina) igualmente se obtuvo más ovocitos y embriones en el grupo en que se utilizo r-FSH, indicando que la disponibilidad de gonadotropinas con menos variabilidad entre lotes de producción podría ser benéfico.

Cuando se administran las gonadotropinas para estimular el crecimiento folicular muchos de ellos se encuentran en diferentes estados de desarrollo siendo por tanto de diferentes tamaños con una producción variable de estrógenos (64) y al ser aspirados simultáneamente, no todos están listos para ser fertilizados. Para superar esta dificultad se ha encontrado que el uso de agonistas de GnRH en combinación con gonadotropinas, mejora el reclutamiento y la sincronización folicular y produce una eliminación completa del pico endógeno de la LH (65-66). En los ciclos de FIV, la administración del agonista de GnRH resulta en un incremento de los ovocitos fertilizables y tasa alta de concepción por ciclo de tratamiento (67-68).

Se ha especulado que la mejor sincronización intrafolicular se obtiene cuando el agonista de GnRh sé inicia a la mitad de la fase lútea, este efecto se obtiene por la supresión de la secreción premestrual de FSH responsable del proceso de reclutamiento folicular (67). Las ventajas del tratamiento con agonista de GnRH son limitadas por la necesidad de utilizar altas dosis de gonadotropinas para inducir ovulación y por el efecto deletéreo de esta droga en la producción de progesterona por el cuerpo lúteo. La resistencia ovárica a la administración exógena de gonadotropinas así como el efecto lúteolitico de los agonistas de la GnRH puede ser el resultado ó de la supresión pulsátil de las gonadotropinas endógenas ó un efecto inhibitorio directo del análogo sobre el ovario.

La supresión de la secreción endógena de gonadotropinas tiene dos ventajas, una la de prevenir la secreción prematura de la LH y dos extender la fase folicular, dando como resultando unos niveles altos de estradiol y en un número mayor de ovocitos recuperados.

La edad de la mujer tiene un significado estadístico en resultado de los ciclos de FIV/TE, en nuestro trabajo la tasa de embarazo clínico fue del 9% en pacientes mayores de 40 años. En la mujer, la razón principal de disminución de la fertilidad parece ser una disminución de la función ovárica y calidad de los ovocitos. Un marcador de esta declinación es la elevación de los niveles séricos de la FSH en la fase folicular temprana (día 2 ó 3 del ciclo) (69). Actualmente, una elevación de los niveles de FSH mayores de 15 UI/L en mujeres el día 3 del ciclo a cualquier edad tiene un valor predictivo de un pobre potencial reproductivo y una disminución en el número de ovocitos (70). Niveles mayores de 25 UI/L están asociadas usualmente con tasas de cero embarazos. La calidad de los ovocitos se correlaciona negativamente con la edad, particularmente para mujeres mayores de 38 años. En estas mujeres, la elevación sérica de los niveles de FSH esta asociada con tasas de implantación bajas dentro de grupo similares de edad (70).

 

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