|Sábado, noviembre 1, 2014

Eficacia de Dos Terapias Alternativas para la Erradicación de Helicobacter Pylori  

SIERRA FERNANDO, TORRES DIANA DEL PILAR

Resumen

Se evaluaron dos esquemas terapéuticos utilizando dosis diferentes de claritromicina para determinar cuál mostraba mayor eficacia en la erradicación de H. pylori en pacientes con gastritis antral difusa. El grupo A estuvo conformado por 30 pacientes con diagnóstico endoscópico de gastritis antral difusa y se les suministró lansoprazole, 30 mg cada doce horas; amoxicilina, 1000 mg cada doce horas, y claritromicina 500 mg cada 8 horas durante 10 días; el grupo B estuvo conformado por 30 pacientes con diagnóstico endoscópico de gastritis antral difusa y se les suministró lanzoprazole, 30 mg cada 12 horas; amoxicilina, 1000 mg cada 12 horas, y claritromicina 500 mg. cada doce horas también durante 10 días. H. pylori fue determinado antes del tratamiento por histología y prueba de ureasa rápida y un mes después de terminado el tratamiento, por prueba de ureasa rápida y por tinción de Genta en dos biopsias de cuerpo y antro.

Los efectos colaterales principales fueron sabor metálico, náuseas y cefalea. Ningún paciente abandonó el tratamiento por esta razón. Basados en los resultados obtenidos en este protocolo, consideramos que en nuestro medio probablemente el mejor esquema terapéutico para la erradicación de H. pylori es con base en lansoprazole, 30 mg cada 12 horas; amoxicilina, 1000 mg cada 12 horas, y claritromicina, 500 mg. cada 8 horas, suministrados durante 10 días.

PALABRAS CLAVES: Helicobacter pylori, gastritis antral difusa, erradicación.

Summary

Two different clarithromycin dosing strategies were evaluated to determine which would yield a higher Helicobacter pylori (Hp) eradication rate in patients with Hp-related chronic gastritis. Thirty Hp + patients with antral gastritis (Group A) received lansoprazole (L) 30 mg BID, clarithromycin © 500 mg BID, and amoxicilin (A) 1000 mg BID, for ten days. Another thirty Hp + patients with antral gastritis (Group B) received L 30 mg BID, C 500 mg TID and A 1000 mg BID, for ten days. Hp status was determined prior to treatment by histology and rapid urease test, and one month after treatment by rapid urease test, and GENTA stain in two biopsies taken from the antrum and the body.

Adverse events were mainly taste perversion, nausea, and headaches. Compliance was 100% , no patient abandoned treatment due to adverse events. Based on the results obtained, in our environment, a regimen that contains C 500 mg TID is more efficacious than C 500 mg BID . There is a significant difference between this dosing strategy and the recommended dosing strategy of C in developed countries (C 500 mg BID).

KEY WORDS: Helicobacter pylori, eradication, chronic antral gastritis.
“La ciencia comete suicidio cuando adopta un credo“.

THOMAS HUXLEY

Introducción

La historia del Helicobacter pylori se escribe a diario con más incertidumbres que certezas; sin embargo, este hecho probablemente se constituye en el motor que estimula nuestro interés científico impulsándonos a seguir trabajando constantemente en procura de resolver los múltiples interrogantes existentes. La infestación por H. pylori es extraordinariamente común. Se estima que la mitad de la población mundial está colonizada por la bacteria, pero, su carácter común no es en sí mismo un problema, más bien su tendencia a causar enfermedad (10 a 15% de los colonizados) es la que determina su significado e importancia en la salud pública. Infortunadamente, por diversas razones, el impacto total de las enfermedades inducidas por H. pylori en el mundo es más difícil de cuantificar que la cantidad de población colonizada; por varias razones: primero, muchas enfermedades relacionadas con H. pylori se tratan empíricamente sin una documentación endoscópica o histológica; segundo, enfermedades muy comunes como la dispepsia, la arteriosclerosis y la diarrea se han asociado a infecciones, pero la magnitud exacta y real de las consecuencias de la infestación por H. pylori se desconoce, y, finalmente, es posible aunque todavía no probado que H. pylori tenga efectos benéficos para el huésped (1).

Un gran número de entidades se han asociado con la infección por H. pylori. Algunas están bien documentadas, otras no tanto. Las que mejor han sido estudiadas, desde el punto de vista epidemiológico, son la úlcera duodenal, la úlcera gástrica, la gastritis folicular, el adenocarcinoma gástrico y el linfoma gástrico tipo MALT; menos bien aceptado es su papel en la dispepsia no ulcerosa y una influencia más indirecta se ha sugerido en la enfermedad coronaria, la rosácea, la enfermedad diarreica en niños de países subdesarrollados, la baja talla, la encefalopatía hepática, etc.; en estas últimas entidades, se han encontrado relaciones epidemiológicas con la infección pero no se ha comprobado un papel de causa-efecto entre la bacteria y la expresión clínica.

Si solo consideramos dos de las enfermedades más fuertemente relacionadas con H. pylori (la úlcera duodenal y el cáncer gástrico), es evidente que la infección por H. pylori representa un problema significativo para la salud mundial. Se estima que entre 0,1 y 0,2% de la población portadora de la bacteria desarrolla úlcera duodenal anualmente; entre 2 y 5% pueden desarrollar úlcera duodenal en el transcurso de su vida, siendo el riesgo relativo de 6,3 lo cual da un PAR de 76% (población atribuible a riesgo PAR= [p(rr - 1)]/[p (rr - 1) + 1] donde rr es el riesgo relativo y p es la prevalencia de H. pylori (2). Esto significa que 76% de las úlceras duodenales son producidas por la bacteria. Si extrapolamos estos datos a la población mundial, obtenemos que seis millones de personas desarrollan úlcera duodenal anualmente, que 200 mil pueden morir cada año por complicaciones de la misma (perforación o sangrado) y que 120 millones pueden padecer úlcera en el transcurso de la vida. Con respecto al carcinoma gástrico, se estima que cinco millones de personas se diagnostican anualmente y la mayoría mueren por la enfermedad, siendo la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. El riesgo relativo es de 5,1 y la población atribuible al riesgo (número de cáncer gástrico debido a la bacteria) es de 56% (2).

Basados en las evidencias epidemiológicas anteriores y en muchos otros eventos patológicos inducidos por la bacteria, consideramos que en cierta población especial colonizada y con expresiones clínicas significativas (cáncer, úlcera, gastritis folicular, MALToma) se debe diseñar una estrategia terapéutica ideal (bajo costo, sin efectos adversos, baja frecuencia y tiempo de suministro y alto porcentaje de erradicación). Se hace imperativo, entonces, crear esta alternativa; por tal razón, el propósito de este estudio es buscar un acercamiento a tal fin en una población adulta claramente definida, desde el punto de vista geográfico (Santafé de Bogotá, Colombia), racial, socioeconómico (clase media alta), con distribución similar por sexos, comparando la eficacia de dos esquemas diferentes empleando la claritromicina en dosis suministrada dos a tres veces al día.

Materiales y Métodos

Se estudiaron sesenta pacientes (22 hombres, 38 mujeres) con promedio de edad ± SD, 50,6 ± 14,8, rango 19 a 79) que por ser sintomáticos fueron atendidos en la Sección de Gastroenterología de la Fundación Santafe de Bogotá entre enero y marzo de 1997 y que cumplieron los siguientes criterios de ingreso: 1) mayor de 18 años; 2) prueba de ureasa rápida positiva en biopsia tomada del antro con fórceps jumbo; 3) estudio histológico con tinción de Genta que demuestre la bacteria en dos biopsias tomadas de antro y cuerpo; 4) evidencia endoscópica de gastritis antral difusa; 5) sin ingestión de antimicrobianos cuatro semanas antes del ingreso al protocolo; sin tratamiento con antimicrobianos o bismuto contra H. pylori en las seis semanas anteriores del ingreso; 6) sin medicación antiulcerosa por más de un total de cinco días dentro de las dos semanas antes del ingreso; 7) sin uso de antiinflamatorios no esteroideos en forma crónica, y 8) consentimiento por parte del paciente para participar en el protocolo.

Diseño del Estudio

Este fue un estudio de fase 3, doble ciego, con grupo paralelo, controlado activamente.

Régimen

Se administró una terapia triple con lanzoprazole, 30 mg cada doce horas/amoxicilina 1 g cada doce horas/claritromicina 500 mg dos veces al día (grupo A) o tres veces al día (grupo B). Los pacientes recibieron el tratamiento durante 10 días; se hizo un registro activo de los efectos adversos y se siguieron durante cuatro a seis semanas sin tratamiento para practicárseles nueva endoscopia y, en ella, prueba de ureasa rápida en biopsia tomada del cuerpo con pinza jumbo y análisis de histología con tinción de Genta para valorar la presencia de la bacteria y la desaparición del proceso inflamatorio en dos biopsias tomadas del cuerpo y del antro. Consideramos como erradicación, cuando la prueba de ureasa era negativa y en la tinción de Genta no se detectaba la bacteria así como también con la evidencia de mejoría significativa en la actividad inflamatoria (3).

Resultados

Sesenta pacientes que cumplieron los criterios de ingreso completaron el tratamiento; 30 en el grupo A y 30 en el grupo B; 22 hombres y 38 mujeres, con un promedio de edad de 50,6 años. El porcentaje de erradicación para el grupo A fue de 83,3% con un CI 95% de 78,3 a 85,1 y con 30% de efectos adversos siendo el más prevalente el sabor metálico, seguido por cefalea, dolor abdominal y diarrea. El porcentaje de erradicación para el grupo B fue de 93,3% con un Cl 95% de 89,5 a 96,4 y con 33% de efectos adversos. Ningún paciente tuvo que retirarse del protocolo como consecuencia de los efectos adversos.

Discusión

Las expresiones clínicas asociadas a la colonización por H. pylori se consideran enfermedades infecciosas de carácter crónico, pero se diferencian de muchas otras enfermedades similares en que, una vez establecido el microorganismo, persiste en el huésped usualmente por toda su existencia. Distinto a lo que ocurre con la tuberculosis, el paludismo o la sífilis, este microbio no tiene una forma latente ya que produce un proceso inflamatorio continuo pero que, curiosamente, sólo se transforma en una repercusión patológica significativa en 10 a 15% de los que coloniza. La respuesta inmune no solamente se torna crónica y eminentemente ineficaz sino que ataca activamente al mismo huésped para perjudicarlo y, a su vez, generar su propio suicidio al destruir irracionalmente su único nicho ecológico. Esta inusual relación entre el huésped y el parásito explica en parte las enormes dificultades que se han obtenido en encontrar un tratamiento satisfactorio.

En la mayoría de las infecciones, los antibióticos únicamente colocan su grano de arena para desbalancear las fuerzas a favor del huésped y facilitar la eliminación del parásito. Sin embargo, lo que ocurre en el contexto de las gastropatías asociadas a H. pylori, la poderosa y continua reacción inmunológica que evoca es evadida o modificada por el microorganismo de tal manera que la hace ver impotente o incluso en ocasiones benéfica para el parásito. De esta manera, el diseño de una estrategia terapéutica debe ser capaz por sí misma de erradicar el microorganismo completamente, recibiendo muy poca asistencia de los mecanismos inmunes del huésped (4) y, ciertamente, este esquema terapéutico no se ha logrado cabalmente a pesar del inmenso número de estrategias terapéuticas que se han probado hasta la fecha. Esperamos que la reciente descripción del mapa genético del microorganismo (5) facilite la investigación para encontrar monoterapias eficaces que permitan bloquear algún paso metabólico específico de vital importancia para la bacteria que sea trascendental para su crecimiento y reproducción y, así, obtener tasas de erradicación adecuadas que permitan un mejor control de la infección o que las nuevas modalidades de vacunación (6) produzcan resultados promisorios, seguros y altamente eficaces.

Con el propósito de hacer de esta discusión algo más útil en nuestra práctica clínica diaria, generaremos algunos interrogantes con relación a la terapéutica que trataremos de responder con la nueva e ideal modalidad de la ciencia: “la medicina basada en la evidencia”.

¿A mayor dosis, mejor?

Dosis de macrólidos

La dosis óptima de claritromicina en los esquemas triconjugados que utilizan bloqueadores de la bomba de protones, es motivo de debate continuo; los estudios aleatorios indican, por un lado, que la dosis mínima para obtener la erradicación es diferente dependiendo de los otros componentes empleados; y, por otro lado, que los efectos adversos como el mal sabor y la diarrea se pueden incrementar al aumentar la dosis.

Huang y colaboradores (7) realizaron un metaanálisis buscando identificar la dosis ideal de la claritromicina. Analizaron 26 esquemas terapéuticos de una semana con terapia triple con un bloqueador de la bomba de protones, claritromicina y metronidazol, y encontraron que 500 mg de claritromicina suministrados cada 12 horas producían un índice de erradicación mayor y significativo (90%) comparado con 250 mg suministrados cada 12 horas que daban índices de erradicación del 82%. Lo mismo ocurrió cuando se comparó con otro esquema triconjugado con un bloqueador de la bomba, claritromicina y amoxicilina (91 vs. 80%). Cuando se usaba en combinación con lanzoprazole y amoxicilina, Yang y colaboradores (8) encontraron que 250 mg de claritromicina fueron satisfactorios sólo cuando se usaban durante dos semanas (92% de erradicación), pero, si se empleaban 500 mg eran aún más efectivos (96% de erradicación).

Nuestro protocolo actual de trabajo precisamente planteó el interrogante y con base en los hallazgos obtenidos en este grupo específico de pacientes colombianos claramente definidos, debemos recomendar el esquema que empleamos; durante 10 días con 500 mg de claritromicina suministrados cada 8 horas, en vez de cada 12 horas, como se preconiza en la mayoría de los esquemas recomendados en otras latitudes (9); en este punto, es significativo comparar nuestros hallazgos con los encontrados por Fennerty y colaboradores (10) que, en un estudio realizado en 46 entidades de salud a través de todo Estados Unidos con 148 pacientes, encontraron una tasa de erradicación similar a la informada por nosotros (Grupo A) de 84% empleando la claritromicina, 500 mg cada 12 horas; pero, también es muy significativo el excelente protocolo publicado por Gutiérrez y colaboradores (11) que encontraron en un estudio realizado en 7 entidades de salud de México y Colombia con 84 pacientes, una tasa de erradicación de 90%, empleando, además de lanzoprazole y amoxicilina a las dosis usuales, la claritromicina a dosis de 500 mg cada doce horas y por 10 días. Es probable que existan diferencias significativas en las diferentes regiones y poblaciones estudiadas o en las “cuasiespecies” de helicobacteres o en la susceptibilidad de la bacteria a la droga que permitan explicar las similitudes y las diferencias de los resultados encontrados en las diferentes partes del mundo; por eso, nuestra recomendación sería que cada cual desarrollara un protocolo comparativo de dosis en la población que atiende para así obtener resultados locales valederos que le permitan ejercer una medicina más científica basada en su propia y más adecuada evidencia.

Dosis de Bloqueadores de la Bomba de Protones (BBP)

El bloqueo de la secreción de ácido es un paso fundamental como medida terapéutica para lograr la erradicación de H. pylori y permitir la reestructuración del epitelio gástrico; algunos de los fundamentos científicos de su utilidad son (11):

Acciones sobre el Huesped:

1. Mejoran los síntomas.
2. Incrementan la biodisponibilidad del factor de crecimiento epidérmico lo cual facilita la regeneración celular y el proceso de cicatrización.
3. Facilitan la acción de las inmunoglobulinas al disminuir su degradación.
4. Facilitan los mecanismos de coagulación.
5. Retardan el vaciamiento gástrico lo cual incrementa el tiempo de contacto de los antibióticos con la bacteria en el nicho gástrico.
6. Al disminuir el gradiente a través de la capa moco-bicarbonato, incrementan el microambiente en la superficie de células epiteliales para la función de los neutrófilos.

Indice de Volumen 134 Acciones Sobre la Bacteria

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