Linfopenia

La estimación del número y morfología de los linfocitos es un paso primordial en el diagnóstico de laboratorio de las deficiencias de la inmunidad celular.

Cuando se presentan recuentos seriados de linfocitos por debajo de 1.0 x 103/mL, se habla de una linfopenia significativa para el paciente. La cual puede estar acompañada de disminución en el tamaño de los linfocitos.

Origen de la Linfopenia

La linfopenia puede originarse por: falla en la producción, exceso en su destrucción, o pérdidas celulares a través de los conductos linfáticos del intestino (6, 10).

Las linfopenias por defectos en la producción son característica de algunas IDP. Tales como: inmunodeficiencia severa combinada, síndrome de DiGeorge completo, hipoplasia cartílago-pelo, inmunodeficiencia común variable (1, 13, 14).

• Inmunodeficiencia Combinada Severa (IDCS):

Bajo esta denominación se agrupa un conjunto de defectos genéticos que alteran severamente la inmunidad celular y humoral. Existen cerca de 10 diferentes daños moleculares que llevan a una alteración en la maduración y/o función de los linfocitos T, B y células asesinas naturales. En la mayoría de las IDCS es

característica la linfopenia marcada o absoluta aunque se han reportado pacientes que presentan ABUNDANTES linfocitos con fenotipo de timocitos inmaduros (1, 11, 14).

• Síndrome de DiGeorge Completo (SDC):

El síndrome de DiGeorge se caracteriza por defectos en la embriogénesis del corazón, la glándula paratiroides y del timo. Lo cual puede conducir a aplasia tímica.

Estos pacientes presentan delecciones en las posiciones 22q11 ó 10p13. El SDC es un subgrupo del síndrome de DiGeorge. En el cual los linfocitos T no muestran respuesta proliferativa ante el reto con mitógenos y antígenos, y cursa generalmente con linfopenias que pueden ir desde leves a severas (14, 18).

• Hipoplasia Cartílago-Pelo:

Es una enfermedad heredada en FORMA autosómica recesiva, que presenta múltiples manifestaciones fenotípicas. Tales como enanismo, alteraciones osteocondrales, defectos variables en la inmunidad celular y predisposición a una variedad de cánceres.

Esta entidad se origina por un defecto genético localizado en el brazo corto del cromosoma 9, debido a mutaciones en el gen de procesamiento del RNA mitocondrial (MRP).

Este gen codifica para el componente RNA de una ribonucleoproteína endorribonucleasa, involucrada en múltiples funciones mitocondriales y celulares. En esta enfermedad se presenta una linfopenia marcada acompañada de neutropenia (19).

• Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV):

Este un grupo heterogéneo de defectos inmunológicos que presentan manifestaciones a una edad variable. Y que se caracterizan por infecciones bacterianas recurrentes, hipogamaglobulinemia y defectos intrínsecos de los linfocitos B, T ó de las células accesorias.

Algunos de ellos presentan una linfopenia moderada con trombocitopenia (1).

También se encuentra linfopenia en otras IDP, como la agamaglobulinemia ligada al X y la ataxia telangiectasia (14).

(Lea También: Alteraciones en la Morfología de las Células Sanguíneas en las IDP)

Trombocitopenia

Cuando se realiza el ESP, también es indispensable evaluar el número y morfología de las plaquetas.

Se considera normal encontrar un promedio de 8-20 plaquetas por campo óptimo de lectura en el ESP. Valores inferiores a este rango son sugestivos de una trombocitopenia, sospecha que debe ser confirmada por medio de recuentos específicos. Para los cuales se estima como trombocitopenia a una cifra de estas células inferior a 150 x 103/mL (10).

Un número subnormal de plaquetas en la sangre circulante puede presentarse por defectos en la producción. En la captación y destrucción acelerada en el bazo o por una distribución incorrecta de las plaquetas en el bazo y la circulación sanguínea (8, 10).

El ejemplo más importante de este estado es el síndrome de Wiskott-Aldrich, una IDP ligada al cromosoma X que se origina por mutaciones en el gen de la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP).

Casos avanzados de la linfopenia

Esta enfermedad se caracteriza por infecciones recurrentes, eczema crónico, trombocitopenia con disminución en el tamaño de las plaquetas (3.8-5.0 fL). Susceptibilidad al desarrollo de malignidades hematopoyéticas, eosinofilia y, en casos avanzados, linfopenia (20-22).

Adicionalmente, la trombocitopenia puede observarse en algunas IDP durante los primeros años de vida asociada a los procesos infecciosos. Como es el caso de la agamaglobulinemia ligada al X y el síndrome de Hiper-IgM ligado al X. También se ha descrito en el síndrome de Schwachman, en la IDCV y en el síndrome de Chediak-Higashi (1, 13, 14).

Aumento en el número

Neutrofilia

Se define neutrofilia como un incremento en el número absoluto de PMN y células en banda en sangre periférica, en niveles iguales o superiores a 7.5 x 103/ML.

Esta elevación se puede producir por tres mecanismos que actúan de FORMA aislada o conjuntamente: incremento en la movilización de PMN desde las reservas de la médula ósea o desde las células periféricas marginales; por un trastorno en la migración hacia los tejidos periféricos; o por expansión de la población celular gracias a un aumento de la actividad mitótica (10, 11).

Debido a que la neutrofilia persistente está relacionada con las infecciones y que una de las principales características de las inmunodeficiencias es el desarrollo de infecciones a repetición, no es extraño encontrar que durante los períodos infecciosos los pacientes con IDP presenten un recuento de PMN por encima de los parámetros normales (11, 13).

Defectos en la de adhesión leucocitaria

Los defectos en la de adhesión leucocitaria (LAD) son IDP que típicamente presentan un aumento persistente en el número de PMN circulantes (exceptuando el LAD tipo 3).

Existen varias clases de LAD; el tipo 1 se debe a un defecto genético en la subunidad b de las integrinas leucocitarias (CD18), el tipo 2 se origina por un trastorno en el metabolismo de la fucosa (deficiencia de fucosil tranferasa) que altera la expresión de los ligandos de las selectinas, del LAD tipo 3 se desconoce su etiología pero al parecer se asocia con un defecto en la expresión y/o secreción de E-selectina, mientras que el tipo 4 se caracteriza por una mutación de Rac 2 que lleva a una falla en la vía de señalización de la subunidad b de las integrinas leucocitarias.

Las integrinas y selectinas son moléculas de adhesión que permiten la interacción entre leucocitos y de éstos con otras células; sus defectos desencadenan inhabilidad para la adhesión y transmigración por el endotelio vascular en respuesta a los diferentes estímulos infecciosos.

En los pacientes con LAD tipo 1, 2 y 4, los defectos en estas moléculas de adhesión desencadenan una granulocitosis crónica (12–100 x 103/mL) aún en ausencia de alguna infección activa, con un aumento del 50 al 90% en el número de PMN (considerado como neutrofilia extrema) de los cuales un pequeño porcentaje exhibe una apariencia conformacional esférica.

Los pacientes con LAD tipo 3 presentan una neutropenia difícil de explicar, pero que responde a la terapia con factor estimulante de colonia – granulocítica (FSC-G) (3, 14, 17).

Linfocitosis

Se define como el aumento relativo o absoluto en el número de linfocitos de sangre periférica. En los adultos se considera linfocitosis cuando el recuento está por encima de 4.0 x 103/mL, y en los niños por más de 9.0 x 103 linfocitos/mL.

En algunas IDP se puede observar el aumento del número de linfocitos durante los episodios infecciosos, principalmente los de origen viral. Este es el caso de la enfermedad linfoproliferativa ligada al X, una inmunodeficiencia combinada causada por defectos en el gen SAP (proteína adaptadora asociada a SLAM –molécula de activación de la señalización del linfocito-) y que se manifiesta después de la exposición a diferentes factores inductores o agentes infecciosos, como el virus de Epstein-Barr. Generando desórdenes proliferativos que producen leucocitosis con un número incrementado de linfocitos atípicos (8, 10, 11).

Monocitosis

Aunque es difícil establecer el número de monocitos en sangre periférica que está indicando un aumento significativo de esta población celular, se considera monocitosis a una cifra superior a 0.8 x 103/mL en los adultos, o un recuento de monocitos que excede el 6% del total de los leucocitos.

Este estado se encuentra asociado a períodos largos y crónicos de infección bacteriana y a ciertas malignidades. La monocitosis relativa es normal en el neonato y puede ocurrir en algunas FORMAS de granulocitopenia (compensatoria a la neutropenia). Después de una esplenectomía y en algunas anemias hemolíticas.

En varias IDP se aprecia monocitosis que no se considera patognomónica de la enfermedad. Sino que aparece generalmente como consecuencia de infecciones bacterianas crónicas, como es el caso de la neutropenia familiar benigna y la enfermedad de Kostmann (10, 11, 13).

Eosinofilia

Los eosinófilos constituyen entre el 1-3% del número de leucocitos circulantes. Después de circular durante 6 a 12 horas en sangre periférica se ubican en los tejidos periféricos particularmente en, vías respiratorias superiores, piel, útero y, sobre todo en la mucosa gastrointestinal (6).

Se considera que existe eosinofilia leve cuando el recuento de eosinófilos en sangre periférica es hasta 1.5 x 103/mL, elevación moderada cuando es de 1.5-5.0 x 103/mL y eosinofilia alta cuando es mayor a 5.0 x 103/mL. Esta alteración cuantitativa puede ser primaria o secundaria a un trastorno subyacente y, en ocasiones. Es el único dato evidente de enfermedad, por lo que resulta necesario analizar las diferentes condiciones que puedan generar la eosinofilia (10).

Las principales afecciones que cursan con eosinofilia son: parasitosis, infecciones bacterianas y virales, enfermedades atópicas, neoplasias hematológicas, procedimientos terapéuticos e inmunodeficiencias primarias y secundarias. Existen varias IDP que se acompañan por eosinofilia, las cuales incluyen:

• Síndrome de Omenn:

Es una inmunodeficiencia combinada severa de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones que originan una deficiencia parcial de las proteínas RAG1/RAG2. Involucradas en los eventos de recombinación somática necesarios para la expresión de los receptores antigénicos de los linfocitos T y B.

Los individuos afectados por esta enfermedad presentan una marcada susceptibilidad a las infecciones, afecciones prominentes en la piel tipo eritrodermia, hepatoesplenomegalia y una leucocitosis persistente con una intensa eosinofilia (13, 14).

• Síndrome de Hiper-IgE con infecciones recurrentes:

Es un desorden multisistémico raro que se caracteriza por infecciones recurrentes del aparato respiratorio y de la piel producidas principalmente por el Staphylococcus aureus, eczema crónico, niveles altos de IgE en suero y eosinofilia marcada en sangre y esputo (1, 14).

Su origen molecular es desconocido, pero se han demostrado defectos en la activación de la inmunidad celular específica y en la producción de anticuerpos contra los polisacáridos.

Otras IDP que también pueden cursar con eosinofilia son: síndrome de Wiskott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada al X, IDSC, síndrome Nezelof y algunas neutropenias congénitas (3, 5, 11, 20).

Trombocitosis

Se considera trombocitosis a la presencia de un número anormalmente alto de plaquetas en sangre periférica, generalmente por encima de 400 x 103/mL; puede ser consecuencia de varios estados de estimulación fisiológica o de procesos anormales. En las IDP la trombocitosis se presenta de forma reactiva o secundaria asociada a infecciones, desórdenes inflamatorios o neoplásicos.

En estos casos, existe una sobreproducción de uno o más de los factores trombopoyéticos que actúan sobre los megacariocitos o sus precursores. Tales como: la interleuquina-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, G-CSF y GM-CSF, entre otros (6, 10).

La mayoría de los contadores automatizados estiman el número de células basados en su tamaño particular. Por esto, una falsa elevación en el recuento de plaquetas puede ser causada por artefactos, tales como microesferocitos, fragmentos citoplasmáticos de leucocitos, bacterias, precipitados de crioglobulina y proteínas del plasma desnaturalizadas por el calor.

Por tanto, es indispensable revisar una lámina de sangre coloreada antes de realizar un diagnóstico de trombocitosis (6, 23).