|Jueves, octubre 23, 2014

Metabolismo del Triptófano y Tolerancia Inmune en la Interfase Materno Fetal  

Isabel Cristina Ávila, Julio César Bueno,
Hernán Darío Vergara, Ángela P. Cadavid

Programa Reproducción, Facultad de Medicina,
Universidad de Antioquia.

Este es un artículo de revisión donde se hace énfasis en el papel del metabolismo del triptófano en la regulación del sistema inmune principalmente por inhibición de la proliferación de los linfocitos T, tanto en la respuesta inmune sistémica como en la de la interfase maternofetal.

El triptófano es metabolizado por dos vías: la vía de la serotonina y la vía de la quinurenina, participando en esta última las enzimas triptófano 2-3 dioxigenasa (TDO) y la indolamina 2-3 dioxigenasa (IDO). El interferón gama estimula la producción de IDO por una subpoblación de macrófagos diferenciados por el factor estimulante de colonias 1 y por las células dendríticas. Otros activadores del sistema inmune como las interleuquinas 1 y 2, el lipopolisacárido bacteriano y el virus de la inmunodeficiencia humana, pueden aumentar los niveles de IDO.

En el caso particular de la gestación, se ha planteado que la IDO expresada por el sincitiotrofoblasto disminuye el triptófano disponible para la proliferación de los linfocitos T en la interfase materno fetal que serían los mediadores del rechazo del aloinjerto fetal. La inhibición de la IDO con el 1-metil-triptófano, competidor específico de la enzima, disminuye la reabsorción embrionaria. En nuestro grupo estamos planteando que los macrófagos deciduales expresan IDO en respuesta al IFN-g producido por las células NK, y que ésta al metabolizar el triptófano, modula la activación de las células NK

Palabras claves: triptófano, tolerancia, indolamina 2-3 dioxigenasa, maternofetal

El L-triptófano es uno de los diez aminoácidos esenciales conocidos y fue en 1901 por Hopkin y Col (1). Es un aminoácido aromático, apolar y presenta un anillo indólico en su cadena lateral con capacidad de establecer enlaces débiles con estructuras semejantes, por lo cual se clasifica como un aminoácido hidrofóbico (2). Es necesario para la biosíntesis de proteínas estructurales y funcionales y es el principal precursor del neurotransmisor serotonina, de la hormona melatonina secretada por la glándula pineal y de la vitamina niacina (3).

Los requerimientos diarios mínimos de triptófano en los adultos están en el rango de 175-250 mg/día. La dieta típica occidental suministra 600-1200 mg de triptófano en las proteínas, cantidad suficiente para satisfacer tales requerimientos.

Una deficiencia de triptófano en la dieta conlleva a un balance negativo de nitrógeno en el organismo, además de una reducción en los niveles de los metabolitos finales de la degradación del triptófano como son la serotonina, el ácido picolínico y la niacina (4). La deficiencia de niacina trae como consecuencia
la enfermedad conocida como pelagra cuyos síntomas y manifestaciones clásicas son diarrea, dermatitis y demencia; sin un tratamiento adecuado y oportuno la
pelagra puede ocasionar la muerte (2).

Rutas metabólicas del triptófano

En los mamíferos, el triptófano es catabolizado por dos vías: la vía de la serotonina y la vía de la quinurenina. La primera vía implica la oxidación del triptófano a 5-hidroxitriptófano por la enzima triptófano-hidroxilasa, seguida por una descarboxilación a 5-hidroxitriptamina (serotonina). Posteriormente, la enzima hidroxi-indol-0-metil-transferasa acetila la serotonina para formar la melatonina (Figura 1) (1). La serotonina es un potente neurotransmisor producido por neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran principalmente en el hipotálamo y en el bulbo cerebral y, al parecer, participa en las rutas que se relacionan con el sueño, la depresión, el humor y la percepción sensorial. Aproximadamente el 3% del triptófano de la dieta es metabolizado por esta vía (3).

La otra vía metabólica es la de la quinurenina, la cual comienza con una oxidación del triptófano a N-formilquinurenina y rápidamente es hidrolizada a quinurenina, siendo ésta el producto inicial que conduce a varias vías de degradación y cuyos productos finales son el ácido quinureico, el ácido picolínico y los metabolitos de niacina (Figura 1) (5).

Triptófano     THP                         Serotonina                                    Melatonina
                     
TDO   IDO
N-formilquinureninaQuinurenina

         Ácido 3-Hidroxiantranilico              Ácido picolínico

Metabolitos de niacina                           NAD                               Ácido quinolínico
          
                         

 

 

Figura 1. Rutas metabólicas del triptófano: (1) ruta de la serotonina en la cual actúa la enzima TPH; (2) ruta de la quinurenina, donde pueden actuar las enzimas IDO o TDO dependiendo del tejido.

La oxidación del triptófano a N-formilquinurenina es catabolizada por la enzima triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO), también conocida como triptófano pirrolasa o triptófano oxigenasa. Esta enzima se localiza principalmente en el tejido hepático y ha sido muy estudiada en los mamíferos. La administración de grandes cantidades de triptófano provoca un incremento, hasta de 10 veces, en los niveles de TDO. Un efecto similar es provocado por los niveles elevados de los glucocorticoides adrenales: cortisona, dihidrocortisona y análogos sintéticos, que actúan induciendo la síntesis de la enzima (3).

Una segunda enzima, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), cataboliza también el triptófano por la vía de la quinurenina. La IDO ha sido encontrada en los tejidos extrahepáticos tales como el intestino, el pulmón, la placenta y el cerebro; y en las células del sistema inmune como los macrófagos y las células dendríticas (6). Esta enzima, a diferencia de la TDO, presenta una actividad enzimática muy baja, pero sus niveles pueden aumentar hasta 1000 veces cuando es inducida por factores que activan el sistema inmune como: las interleuquinas 1 y 2, los interferones gama y beta, el lipopolisacárido bacteriano (LPS) y algunos virus como el virus de la inmunodeficiencia humana (7). La IDO además posee un Km muy bajo (20 mM), por lo que la afinidad de la enzima por el triptófano es mayor, comparada con la TDO (4, 8, 9).

Los productos de la degradación del triptófano participan en la activación y en la supresión del sistema inmune. El ácido picolínico, por ejemplo, actúa como un coestimulador del interferón gama (INFg) en la activación de los macrófagos (10), mientras que la serotonina inhibe la expresión de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II murinas inducida por esta citoquina (11).

El INFg es un potente inmunomodulador con efectos antiproliferativos y antineoplásicos, capaz de inducir la expresión de la IDO en diferentes célula como macrófagos, células dendríticas, líneas de células tumorales, fibroblastos de piel y de tejido conectivo sinovial (1). Los efectos antiproliferativos del INFg se han observado en líneas celulares de tumores debido a la disminución de triptófano en el medio de cultivo (4). Recientemente se demostró que la expresión de la IDO en las células dendríticas humanas inducida por el INFg, el LPS o a través del ligando CD40, es capaz de metabolizar grandes cantidades de triptófano e inhibir la proliferación de linfocitos T; en cocultivos de células dendríticas con linfocitos T, el INFg fue el más potente inductor en la síntesis de la IDO (12). En otro estudio se demostró que el factor de necrosis tumoral alfa participa en la inducción de la IDO en respuesta al estímulo con LPS (7).

En pacientes con cáncer, tratados con interferones tipo I y II se observó una disminución en los niveles séricos de triptófano (20-50% de los observados antes del tratamiento), acompañado de un incremento de hasta 500 veces en los metabolitos urinarios producidos en la vía de la quinurenina. También se ha reportado esta relación inversa entre los niveles del INFg y los del triptófano en pacientes con escleroderma, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea y en algunos pacientes con SIDA (4, 13).

Algunas de las manifestaciones clínicas en el SIDA como la demencia, la caquexia, los problemas dermatológicos e inclusive la inmunosupresión pueden ser el resultado de una deficiencia crónica de triptófano, debida probablemente al aumento de la actividad de la IDO por la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (2). En trabajos realizados con macrófagos infectados por diferentes cepas de VIH neurotrópico, se demostró que algunos de los macrófagos eran capaces de expresar IDO y por tanto de metabolizar el triptófano; además observaron que sólo algunas cepas de VIH fueron capaces de estimular la de esta enzima. Adicionalmente, la demencia que acompaña al SIDA podría ser explicada por los bajos niveles de serotonina o por los niveles elevados de ácido quinolínico que es conocido como una potente neurotoxina y se encuentra aumentado en estos pacientes (14).

Por todo lo anterior se ha propuesto que la actividad de la IDO, y en general el metabolismo del triptófano, juegan un papel importante en la regulación en la respuesta inmune, pero no queda claro si esta actividad es benéfica o perjudicial para el organismo por los efectos de los metabolitos (7).

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