|Martes, septiembre 30, 2014

Antimetabolitos y Oro  

Carmen Elena Cerón Villaquirán, MD.
eumatóloga
Correspondencia:
Carmen Cerón, MD, Internista, Reumatóloga
Sección de Reumatología
ISS Seccional Antioquia.

Existen muchas enfermedades reumatológicas asociadas con alteraciones en el sistema inmune, para las cuales es útil el tratamiento con medicamentos como los antimetabolitos azatioprina y metrotexate, y antirreumáticos de acción lenta como las sales de oro.

Con estas drogas se han obtenido excelentes resultados en el manejo de enfermedades como la artritis reumatoidea, artritis reumatoidea juvenil, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal y miastenia gravis, entre otras.

Palabras claves: Azatioprina, metrotexate, sales de oro, enfermedades reumatológicas, enfermedades autoinmunes.

Abstract

There are several rheumatic diseases associated with disturbances of the immune system, for which treatment with medication such as antimetabolics, azatioprine or metrotexate, and slow action anti-rheumatics such as gold salts is effective.

With these drugs excellent results have been obtained in the treatment of diseases such as rheumatic arthritis, juvenile rheumatic arthritis, systemic eritematous lupus, inflammatory intestinal disease and miastenia gravis, among others.

Key Terms: Azatioprine, metrotexate, gold salts, rheumatic diseases, and self-immune diseases.

La regulación del sistema inmune está basada en una compleja interrelación entre sus diversos constituyentes celulares y los mediadores solubles derivados de estas células. Muchas enfermedades están asociadas con alteraciones en este sistema y la utilización de medicamentos como los antimetabolitos y los fármacos antirreumáticos de acción lenta ayudan a regularlas. Los dos tipos de antimetabolitos más utilizados son: la Azatioprina, análogo de las purinas, y el Metotrexate, que es un antagonista del ácido fólico.

Los fármacos antirreumáticos de acción lenta son aquellos capaces de controlar las manifestaciones clínicas en pacientes con artropatías; constituyen un grupo heterogéneo de compuestos químicos de naturaleza diferente, que comparten una serie de características comunes: un período de latencia terapéutica entre 4 y 6 meses, no ser efectivos en todos los pacientes y provocar un rebrote de la enfermedad cuando se suspenden, por lo que su uso debe ser continuado. Tienen algunos efectos secundarios que en ocasiones son graves. Los más frecuentes antirreumáticos de acción lenta son: los antimaláricos, las sales de oro, la D-penicilamina, la Sulfasalazina y el Metotrexate.

Hablaremos en este capítulo básicamente de tres medicamentos: las Sales de oro, el Metotrexate y la Azatioprina.

Sales de oro

Las sales de oro se empezaron a utilizar a finales del siglo XIX para el tratamiento de la TBC; como antirreumáticas fueron introducidas por Forestier en 1929, pero solo a partir de 1960 aparecieron los primeros estudios estadísticos bien elaborados acerca de su uso en la artritis reumatoide.

Las sales de oro que se consiguen en el mercado son: el aurotiomalato sódico o Myochrisine, la aurotioglucosa o Solganal, ambos de uso intramuscular, y la auronofina, único preparado para uso oral que por su poca eficacia no se usa.

Farmacocinética
El aurotiomalato sódico y la aurotioglucosa contienen el 50% de su peso en oro; ambas se administran por la vía intramuscular. El aurotiomalato se absorbe mas rápidamente que la aurotioglucosa, pero posteriormente igualan los niveles séricos; la concentración plasmática aumenta de forma progresiva, hasta estabilizarse luego de 6 a 8 semanas de administración continuada. Esta concentración se relaciona con la dosis administrada, pero no sirve para monitorizar los efectos tóxicos ni terapéuticos. La aurotioglucosa va en un vehículo oleoso, es más espesa y su aplicación resulta más dolorosa que la del aurotiomalato, cuyo vehículo es más acuoso.

Se unen en un 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. Su distribución tisular es importante, acumulándose preferiblemente en los tejidos del sistema fagocítico mononuclear y, especialmente, en la membrana sinovial inflamada. Con inyecciones semanales se acumula en un 70% y con dosis mensuales en un 20%, y se sostiene por períodos prolongados en los tejidos, eliminándose dos tercios por vía renal y un tercio por las heces. La concentración en la leche materna es relativamente baja.

La auranofina tiene un 29% de su peso en oro, se administra por vía oral y sólo se absorbe el 25% de la dosis. Tiene menor afinidad por el sistema mononuclear fagocítico y la vía principal de eliminación es por las heces pues sólo se excreta por el riñón en un 15%.

Mecanismo de acción
No se conoce con certeza el mecanismo de acción, aunque se han observado varios efectos sobre el sistema inmune:

  • De crucial importancia parecen ser sus efectos sobre la regulación de la expresión génica, actuando sobre los factores de transcripción.
  • Disminuyen los niveles de inmunoglobulinas y del factor reumatoideo.
  • Interfieren con la presentación del antígeno por parte de los macrófagos.
  • Tienen acción antioxidante por inhibición de los radicales libres de oxígeno, principalmente del anión superóxido.
  • Interfieren en la quimiotaxis y la fagocitosis de los neutrófilos.
  • Inhiben enzimas lisosomales como la elastasa, hialuronidasa y colagenasa.
  • Bloquean la síntesis de IL-1 e IL-6.
  • Disminuyen la proliferación linfocitaria.
  • Inhiben la adhesión celular por disminución de la expresión de V-CAM y E-selectina.

 

Dosis
Se inicia con una dosis de 10 mg, seguida de 25 mg a los 8 días y luego 50 mg cada 8 días, hasta completar 1gramo. Luego, se pasa a 50 mg cada quince días hasta completar 500 mg, y finalmente se continúa con una aplicación mensual de 50 mg en forma indefinida, hasta suspender por toxicidad o no-respuesta al tratamiento. Si durante la aplicación mensual aparece una reactivación de la enfermedad, se puede volver a la aplicación semanal.

La respuesta clínica puede aparecer en 2 a 4 meses; entre el 40 y el 70% de los pacientes tienen mejoría clínica significativa. Aproximadamente el 30% abandonan el tratamiento por falla en la respuesta y el 15% por efectos secundarios. En 2 a 3 años puede aparecer un fenómeno de escape.

Estudios a largo plazo en artritis reumatoidea han demostrado buena respuesta en todos los parámetros clínicos especialmente en el primer año, efecto que se mantiene hasta por 10 años. Se ha reportado de pacientes que mantienen la respuesta hasta por 5 años con dosis tan pequeñas como 10 a 20 mg por mes.

Indicaciones
Artritis reumatoidea, artritis psoriásica, artritis reumatoidea juvenil.

Contraindicaciones
No debe usarse jamás durante el embarazo y con mucha prudencia durante la lactancia.

Efectos secundarios
Aparecen en un tercio de los pacientes; se ha descrito la asociación de los antígenos de histocompatibilidad D3 y B8 con la aparición de toxicidad por oro. Los efectos secundarios pueden ser tempranos o tardíos y no dependen de la dosis, edad, sexo o severidad de la enfermedad. Los más frecuentes son lesiones mucocutáneas, afección renal y trastornos hematológicos.

Lesiones mucocutáneas: se ha reportado la aparición de úlceras mucosas. Las erupciones cutáneas son muy variadas, pudiendo ser reacciones urticariformes pruriginosas, liquen plano y lesiones psorisiformes. Obligan a suspender el tratamiento, con lo que desaparecen en 1 ó 2 meses; puede intentarse de nuevo la aplicación usando menos dosis y más espaciadas. De reaparecer las lesiones, las sales de oro deben suspenderse definitivamente. Rara vez se presenta necrólisis epidérmica tóxica o dermatitis exfoliativa que obliguen a suspender el tratamiento en forma permanente.

Lesión renal: microhematuria y proteinuria pueden aparecer hasta en un 15%. La presencia de síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranosa obliga a suspender el tratamiento. Rara vez se produce insuficiencia renal.

Efectos hematológicos: puede aparecer eosinofilia, trombocitopenia y anemia aplástica. Se recomienda suprimir el medicamento si los leucocitos bajan de 3.500/ul o las plaquetas son menores de 150.000/ul.

Reacción nitroide: Consiste en una sensación de calor y enrojecimiento facial, en ocasiones acompañada de náuseas y mareo, palpitaciones, taquicardia e hipotensión; esta reacción es más frecuente con el aurotiomalato sódico. Ocurre a los pocos minutos de la administración, es transitoria y por lo general sin consecuencias. Se asocia al uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Para evitarla, se recomienda dejar al paciente en decúbito dorsal durante 10 minutos.

Otros efectos: neumonitis.
En presencia de síndrome nefrótico, neumonitis, depresión medular, enterocolitis, trombocitopenia y Steven-Jhonson, se debe suspender el tratamiento definitivamente y ocasionalmente utilizar esteroides y quelantes como el BAL y N-acetilcisteína.

Control
Los efectos secundarios que requieren control periódico son: la toxicidad medular y la proteinuria. El Colegio Americano de Reumatología recomienda la determinación basal de creatinina, hemoleucograma y plaquetas, y citoquímico de orina cada 8 a 15 días durante las primeras 20 semanas y posteriormente cada 1 ó 2 meses. Probablemente este control puede ser excesivo.

Metotrexato

El Metotrexato (MTX) fue desarrollado inicialmente como un fármaco antineoplásico; solo en 1988 fue aprobado por la FDA como antirreumático.

Farmacocinética
Puede utilizarse por vía oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular; la administración junto con los alimentos no interfiere la absorción, aunque el suministro por vía oral tiene variaciones individuales. En los pacientes que no responden a la dosis oral debe intentarse la administración IM para asegurar la biodisponibilidad.

Se une a las proteínas plasmáticas en un 30 a 54%; logra su mayor concentración en las células hepáticas y en el epitelio intestinal. Las concentraciones en plasma y el líquido sinovial son similares. En el interior celular se acumula en forma de poliglutamatos, responsables principales de la actividad y de la toxicidad del fármaco. El MTX y sus metabolitos se eliminan en la orina por filtración glomerular y secreción tubular proximal, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad la edad avanzada y /o la insuficiencia renal.

Mecanismo de acción

El mecanismo preciso de acción del MTX no es conocido, pero su efectividad posiblemente es el resultado de múltiples acciones:

  • Después de su absorción, una parte se convierte en 7-OH MTX; éste junto al MTX nativo se convierten dentro de las células en poliglutamatos que inhiben las reacciones celulares dependientes de folatos; la más conocida es la transmetilación, o sea la donación de un grupo metil a la homocisteína para formar metionina, reacción básica para la supervivencia celular.
  • El mecanismo descrito clásicamente es la inhibición de la dehidrofolatoreductasa (DHFR) que reduce el ácido fólico a folatos, llevando a la depleción de éstos últimos compuestos, necesarios para la síntesis de purinas y pirimidinas, y principalmente la timidina necesaria para la síntesis del DNA y RNA; lo anterior inhibe la proliferación celular, actuando en la fase S del ciclo celular. Sin embargo, la administración de folatos concomitantemente puede disminuir algunos de los efectos secundarios sin reducir la eficacia del fármaco, lo que sugiere que la inhibición de la DHFR no es el principal mecanismo responsable de su actividad.
  • El MTX inhibe otras enzimas que intervienen en el metabolismo de los folatos, como la timidilato sintetasa y transformilasa del 5 aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR), lo que conlleva a un aumento de la adenosina. Este compuesto liga los receptores celulares necesarios en la expresión proinflamatoria de los neutrófilos, monocitos, macrófagos y células sinoviales; además, inhibe la adherencia de los neutrófilos y su migración.
  • Sobre el factor reumatoideo puede ocasionar aumento o disminución de su producción.
  • También puede reducir la síntesis de poliaminas, lo que produce efectos antiproliferativos e inmuomoduladores; a dosis bajas predominan los efectos antinflamatorios sobre los inmunosupresores.
  • Actúa sobre linfocitos T.
  • Inhibe la proliferación de fibroblastos y la angiogénesis.
  • Inhibe la función pero no la producción de la IL-1, y disminuye los niveles de IL-6 e IL-8.
  • Inhibe el FNT y los receptores de IL2.

Inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y la formación de leucotrienos.

Dosis
Con fines antiinflamatorios la dosis recomendada es de 7.5 a 15 mg semanales en una sola toma, o en 3 dosis separadas por intervalos de 12 horas, o bien por vía IM o subcutánea. En pacientes con la enfermedad controlada pueden darse dosis de mantenimiento quincenal. Si es necesario, puede incrementarse la dosis hasta 25 mg cada 8 días; la dosis óptima no se conoce. Entre un 14 a 20% interrumpen la medicación debido a los efectos secundarios o a la falla terapéutica.

Indicaciones
Se usa en una amplia gama de enfermedades inflamatorias, reumáticas y neoplásicas como: artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, Enfermedad de Crohn, LES, enfermedad inflamatoria intestinal, miositis, esclerosis múltiple, policondritis, vasculitis.

Contraindicaciones
No debe usarse jamás durante el embarazo pues es teratógeno y puede producir en el feto anormalidades esqueléticas, paladar hendido, anormalidades faciales, hidrocefalia y osificación retardada. El hombre debe de usar la anticoncepción por lo menos hasta tres meses después de suspendida la terapia y la mujer hasta un ciclo normal ovulatorio después de la suspensión del MTX. No debe administrarse durante la lactancia.

Vol.10 No.4 Efectos Secundarios: Antimetabolitos y Oro

 

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