|Thursday, December 18, 2014

Tejido Adiposo Pardo en Humanos  

Como se mencionó, el adipocito marrón no acumula energía, por tanto no genera los efectos indeseables de obesidad que tiene el adipocito blanco; por tanto, si el problema de la obesidad proviene precisamente de la acumulación de energía en el adipocito, un promisorio tratamiento sería mejorar la eficiencia en el gasto energético, lo que puede ser logrado a través de la activación de la termogénesis. Precisamente la acumulación de triglicéridos suministraría el combustible para activar la señalización que desencadenaría en la activación de UCP1 para generar el desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones y la liberación de calor (35).

Este mecanismo puede ser logrado a través de la proliferación de tejido graso pardo en el adulto o vía activación de proteínas como UCP1 en el adipocito blanco. Hay además otras investigaciones clínicas que reportan la presencia de grasa marrón en las personas adultas. Incluso se menciona que la activación de un máximo de 50g de tejido pardo podría relacionar un 20% del gasto energético, lo que correspondería a una disminución de 20kg de peso por año (36,37). 1.

Vol 323-Diferenciación de adipocito y miocito
Figura 1

Entre las moléculas que pueden modular el gasto energético vía activación de UCP1 se encuentra la proteína del retinoblastoma (pRb). La supresión de la expresión de este gen en células fibroblásticas embrionarias de ratón presenta una activación de genes de grasa marrón, incluso en condiciones en las que los ratones son sometidos a dieta rica en calorías que los hace resistentes a la obesidad (37-39). La pRb no se expresa en células precursoras del adipocito marrón; en el pre-adipocito blanco se une a los promotores de PGC1α (peroxisome proliferator activated receptor g activator), cuya función es generar biogénesis mitocondrial en las células pardas para aumentar la eficiencia del gasto calórico (37).

Las investigaciones de nuestro grupo se han enfocado en el estudio del adipocito y de la acción de proteínas que puedan tener la posibilidad de influir en la expresión de genes involucrados en la eficiencia del gasto energético. Tanto nosotros como otros grupos, clonamos la proteína reconocida como EID1 (E1A-like inhibitor of differentiation), descrita como una molécula que inhibiría la diferenciación de células musculares y que podría tener un papel relevante en la diferenciación celular por su asociación a pRb (40-41). El EID1 reduce la actividad de los co-activadores p300 y mediante este mecanismo puede bloquear la activación transcripcional.

Hemos observado que el EID1 reduce la activación de algunos receptores nucleares en presencia del ligando (42). Esta acción es efectivamente ejercida por una disminución de la capacidad del coactivador p300 de ayudar en la activación trascripcional de los receptores de hormonas tiroideas (TR), estrógenos (ER) y el activador del peroxisoma (PPAR) (43). Teniendo en cuenta su efecto en las células musculares que son originarias de la misma línea germinal del adipocito, nos propusimos estudiar el papel de esta proteína sobre la diferenciación de células adiposas (44).

Algunas observaciones iniciales en un modelo de células de preadipocito unipotente 3T3-L1 originados de ratón mostraron que el EID1 reduce la acumulación de grasa en el proceso de diferenciación de estas células, lo que en principio fue atribuído a una reducción de la actividad del receptor nuclear PPARg (45).

No obstante, dado que esta reducción no demostraba cuál era la causa específica de la acumulación de triglicéridos, evaluamos la posibilidad de una posible transdiferenciación del adipocito blanco hacia el adipocito marrón (o pardo). De esta forma, el aumento de la eficiencia en el gasto energético generada por EID1 podría corresponder a genes que participan en la termogénesis, eliminando la energía acumulada en forma de calor y que son característicos de la grasa marrón, como el PGC1a y la UCP1. Esta acción no podría ser explicada por una acción exclusiva sobre PPARg; por tal motivo evaluamos si el EID1 podría reducir la actividad de pRb, hecho que podría explicar la formación de inductores de grasa marrón en estos pre-adipocitos de linaje blanco (46).

Nuestras observaciones confirmaron esta acción del EID1 en estas líneas celulares, con los que esta proteína puede aumentar la termogénesis aumentando la expresión de genes que inducen mayor disipación de calor. No obstante, es necesaria la profundización en estudios que conduzcan a una alta comprensión de la acción de esta y otras proteínas, para avanzar en las diferentes fases de investigación como ensayos en modelos animales. Se ha comprobado que tanto las células pardas como las blancas provienen de distintos orígenes; incluso el adipocito pardo se reconoce como adipomiocito por su relación cercana a las células musculares, donde la supresión del gen PRDM16 (PRD1-BF- 1-RIZ1 homologues domain-containing protein -16) caracterizado como un determinante crítico del linaje adipocítico pardo, induce marcadores de células musculares (47-51). Entonces, es posible que a través de la manipulación del tejido adiposo, se logre la activación de proteínas como UCP1 y PGC1α que activen el gasto de esa energía acumulada de manera similar al adipocito pardo, aún cuando estas células no expresen los marcadores característicos de las células adipocíticas pardas clásicas (52).

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