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ALTERNATIVAS BIOMOLECULARES EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

BIOMOLECULAR OPTIONS IN TREATING OBESITY

 

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Alternativas más agresivas como la cirugía, indicada para pacientes con un índice de masa corporal (peso kg/estatura mts2) mayor a 40, o de 35 si presentan comorbilidad. La cirugía bariátrica está utilizándose a veces en forma indiscriminada, con consecuencias serias e incorregibles en el sistema gastrointestinal. Estos procedimientos quirúrgicos tienen un excelente resultado en algunos pacientes con las indicaciones precisas. No obstante, esta intervención requiere supervisión médica luego de haber sido realizada y no está exenta de efectos secundarios a largo plazo (16-18).

 

Una posible alternativa en la terapia de la obesidad es buscar directamente un efecto en la célula grasa y evaluar la posibilidad de modificar su función. El tejido adiposo se puede clasificar en dos tipos según su estructura, localización, color, vascularización y función: el tejido adiposo blanco (conocido por las siglas en inglés como WAT) y el tejido adiposo marrón o pardo (conocido por siglas en inglés como BAT). El primero es señalado por su capacidad de almacenar energía en forma de triglicéridos y el segundo, como regulador de la termogénesis adaptativa y el gasto eficiente de energía a través de la producción de calor como un mecanismo de defensa en repuesta al frío, aún en humanos adultos (19-20).

 

Además, el WAT posee una enorme capacidad de expansión, lo que posiblemente fue un mecanismo clave de adaptación para hacer frente a los largos periodos de escasez de alimento afrontados por nuestros ancestros. Sin embargo, en la actualidad existe un denso suministro de calorías acompañado de una vida sedentaria, por lo que la sobrecarga de energía ha causado la epidemia de la obesidad en todo el mundo (21,22). Por otro lado está el BAT, un tejido termogénico clave que en principio se consideraba activo sólo en roedores y en bebés; pero hay algunas observaciones recientes que informan la presencia de depósitos significativos de BAT en individuos sometidos a bajas temperaturas; lo interesante de algunos de estos informes es que personas con obesidad no son capaces de activar este tipo de grasa (23-27).

 

Adicionalmente, el BAT posee toda la mecánica enzimática para almacenar lípidos en múltiples gotas (multiloculares), en oposición a las células adiposas blancas que son uniloculares. También poseen altos niveles de mitocondrias donde se genera el desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones realizada por la proteína UCP1 (Uncopling protein 1) (28,29) generando la pérdida del gradiente de protones para evitar la producción de ATP y liberar la energía acumulada en forma de calor. La habilidad de activar el desarrollo de grasa parda o de proteínas capaces de gastar en forma eficiente la grasa acumulada en el adipocito blanco, es una promisoria herramienta de investigación en el tratamiento de la obesidad (30,31).

 

Un potente activador que regula la diferenciación tanto de grasa parda como blanca, es el receptor nuclear PPARg (peroxisome proliferator activated receptor gamma); es sin duda un componente de la maquinaria que regula la formación de cada uno de estos tipos celulares (32,33). Incluso es un potencial blanco farmacéutico ya que los ligandos sintéticos para esta molécula generan sensibilidad a la insulina y disminuyen la producción de adipocitoquinas que generan resistencia a la misma, como la Resistina y el Factor de necrosis tumoral (TNF). Pero junto a estos beneficios se han observado también alteraciones adversas como aumento de peso y retención de líquidos, entre otros (34).

 

TEJIDO ADIPOSO PARDO EN HUMANOS

 

Como se mencionó, el adipocito marrón no acumula energía, por tanto no genera los efectos indeseables de obesidad que tiene el adipocito blanco; por tanto, si el problema de la obesidad proviene precisamente de la acumulación de energía en el adipocito, un promisorio tratamiento sería mejorar la eficiencia en el gasto energético, lo que puede ser logrado a través de la activación de la termogénesis. Precisamente la acumulación de triglicéridos suministraría el combustible para activar la señalización que desencadenaría en la activación de UCP1 para generar el desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones y la liberación de calor (35). Este mecanismo puede ser logrado a través de la proliferación de tejido graso pardo en el adulto o vía activación de proteínas como UCP1 en el adipocito blanco. Hay además otras investigaciones clínicas que reportan la presencia de grasa marrón en las personas adultas. Incluso se menciona que la activación de un máximo de 50g de tejido pardo podría relacionar un 20% del gasto energético, lo que correspondería a una disminución de 20kg de peso por año (36,37). 1.

 

 

Entre las moléculas que pueden modular el gasto energético vía activación de UCP1 se encuentra la proteína del retinoblastoma (pRb). La supresión de la expresión de este gen en células fibroblásticas embrionarias de ratón presenta una activación de genes de grasa marrón, incluso en condiciones en las que los ratones son sometidos a dieta rica en calorías que los hace resistentes a la obesidad (37-39). La pRb no se expresa en células precursoras del adipocito marrón; en el pre-adipocito blanco se une a los promotores de PGC1α (peroxisome proliferator activated receptor g activator), cuya función es generar biogénesis mitocondrial en las células pardas para aumentar la eficiencia del gasto calórico (37). 

 

 

 

 

 

 

 

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