REVISTA DE REUMATOLOGÍA

*Renato Guzmán Moreno,
 Internista-Reumatólogo. Clínica Salud-Coop. Bogotá, D.C.

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Resumen

En este articulo se revisa la utilidad terapéutica del fluoruro de sodio y de la paratohormona, agentes anabólicos, en el tratamiento de la osteoporosis. Se discuten generalidades, mecanismo de acción, efecto sobre la densidad mineral ósea e indicaciones para su uso.

Summary

In this paper it is reviewed the therapeutic utility of sodium fluoride and Parathyroid hormone, anabolic agents, in the treatment of osteoporosis. General aspect, mechanism of action, effect on bone mineral density and indication for its use is discussed.

 

 

Generalidades: El Flúor es un elemento traza indispensable, se piensa que juega un papel importante en la salud dental y ósea; tiene una particular afinidad por el tejido óseo. La dosis recomendada diaria es de 1.5 a 4mg. Su ingesta baja se asocia a retardo del crecimiento y del desarrollo y su ingesta alta y continua, a esclerosis esquelética. La dosis farmacológica de 20 a 100 mg al día aumenta la masa esquelética¹. Se considera que su concentración adecuada en el agua tiene efectos benéficos para la salud dental y ósea sin ocasionar patología esquelética^2-3.

Mecanismo de acción: Aumenta la formación ósea por actuar sobre los osteoblastos, aumentando su número (actividad mitogénica). Actúa como agente anabólico del hueso que requiere la presencia del IGF-1 o del TGF-beta para estimular la proliferación de la célula ósea. Se piensa que trabaja de manera similar al fosfato sobre el hueso y que probablemente actúe más en las células osteoprogenitoras no diferenciadas. Sus propiedades mitogénicas obedecen a su acción inhibitoria sobre una proteína del osteoblasto, la fosfotirosil fosfatasa, (PTP) lo que estimula la proliferación celular ósea, logrando aumentar la MAP kinasa, (proteína clave de señal intracelular) esencial para el mecanismo de activación de la mitogénesis. Resumiendo, se aumentan los niveles de tirosilfosforilación de unas proteínas que regulan la mitosis⁴. El flúor se incorpora a la hidoxiapatita alterando el tamaño y la estructura de los cristales disminuyendo por ende la competencia mecánica del hueso^5-6. Es un agente formador de hueso, reflejado claramente en los marcadores de formación ósea sin alterar los de resorción^7-8.

Efecto sobre la DMO y riesgo de fractura:

La asociación inversa entre la DMO y riesgo de fractura es bien conocida. Sólo el Flúor y la Pth han demostrado que logran aumentar la formación ósea, con impacto de tal magnitud que la masa ósea diminuida en pacientes con osteoporosis y fracturas vertebrales puede normalizarse. La incidencia de fracturas vertebrales en mujeres osteoporóticas tratadas con flúor ha arrojado diversos resultados^9-11.

En la Mayo Clinic el protocolo con fluoruro de sodio 75 mg al día, (alterna dosis de 60 y 90 mg al día) (equivalente a 34 mg día de flúor elemental) y carbonato de calcio 1500 mg al día aumentó el 35% de la DMO a nivel espinal, 12% en cuello femoral y 10% en trocánter pero sin modificar riesgo de fractura a nivel vertebral y disminuyó la DMO en 4% a nivel del radio. Este estudio se realizó en 202 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y fracturas vertebrales durante cuatro años^12-14. El estudio de Pak et al, usa 50 mg de Flúor, (23mg/día) y 800 mg de citrato de calcio, lo usó de manera intermitente y encontró un menor efecto para aumentar la DMO axial, (L2-L4 4-5% por año), cuello femoral 2.5% por año (administraron: 25 mg dos veces por semana en cuatro ciclos de 14 meses, doce meses reciben flúor y dos meses no, mas 800 mg al día de citrato de calcio) pero una mayor disminución en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales. Riesgo relativo de 0.3). Estudio realizado a cuatro años. La DMO a nivel lumbar refleja el riesgo de fractura espinal. Probablemente se recomienda una dosis menor de flúor, que es mas tolerable para los pacientes y no induce osteomalacia^15-16. Se piensa que el flúor aumenta el hueso trabecular a expensas del hueso cortical por redistribución y aumenta la fragilidad esquelética. (Aumento de la DMO a razón de 10% por año, en forma linear).

Se recomienda actualmente administrarlo en forma intermitente para evitar el efecto deletéreo sobre la calidad del hueso y a bajas dosis (10-25mg/día). A nivel del esqueleto axial se observa un aumento en la DMO que es progresivo con el tiempo hasta por seis años y varía entre el 4-10% hasta el 20-30%. (Acción más manifiesta a nivel espinal en el hueso trabecular). A nivel periférico su acción es mucho menor considerándose que existe un discreto aumento de acción anabólica a nivel del hueso cortical como ocurre a nivel de la cadera. En 1984 Gutteridge describe una alta incidencia de fractura espontánea de caderas en pacientes osteoporóticos que recibían Flúor, lo cual generó gran incertidumbre y motivó varias publicaciones con resultados contradictorios^17-20. Se piensa que el flúor aumenta el hueso trabecular a expensas del hueso cortical por redistribución ósea, lo cual puede conllevar a deficiencia de calcio y a aumentar la prevalencia de fracturas de stress en general^21-23. En la Conferencia de Consenso del NIH de marzo del 2000 los estudios revisados de la terapia con flúor no revelan efecto protectivo a nivel de riesgo de fractura. La FDA lo considera terapia experimental y no ha sido aprobado para su uso²⁴. La terapia con dosis bajas de flúor aumenta la DMO de columna de manera similar a

los bifosfonatos, (3-5% por año), reduce la fracturas vertebrales en un 75%²⁵. Probablemente algunos autores han encontrado aumento del umbral para las fracturas no vertebrales en pacientes que lo reciben, dosis inferiores a 75 mg al día.

Indicaciones:

Prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. (Efecto positivo en columna lumbar y sobre las fracturas vertebrales)²⁶. Se utilizaron bajas dosis, (20 mg al día) en forma continua con calcio por largos periodos en pacientes con osteoporosis de leve a moderada. (200 mujeres postmenopáusicas seguidas por 4 años) Incidencia de fractura vertebral: 2.4%Vs 10%.

Prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides²⁷. El Flúor trabaja en la replicación, diferenciación y función del osteoblasto²⁸. Aparentemente restaura rápidamente la disminución del hueso trabecular^29-30. Tiene un efecto positivo sobre la columna lumbar pero no es terapia de primera línea para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides ya que no actúa sobre la cadera ni reduce la fractura vertebral³¹.

Alivio del dolor de espalda en pacientes con osteoporosis³², muy discutido.

Tratamiento de la osteoporosis establecida (por su efecto anabólico potente, su bajo costo y su ruta de administración)³³.

Probablemente útil en el tratamiento de la osteoporosis en hombres. (Especialmente si hay compromiso a nivel vertebral)³⁴. Resultados mas importantes se han descrito en columna lumbar, (aumento de la DMO de un 8.9%), con menos fracturas vertebrales (10%Vs40%). Siendo de valor en hombres a riesgo de fractura vertebral^35-36. Y en la osteoporosis secundaria en pacientes con enfermedad de Crohn. (No efecto sobre el cuello femoral)³⁷.

Duración del tratamiento:

Recomiendan administrarlo con calcio, éste en forma continua y el flúor en esquema intermitente. Se utilizan esquemas de 25 mg dos veces al día con 50mcg de 25OH3 dos veces por semana adquiriendo niveles para la ventana terapéutica. (95-190ng/ml) por tres meses, los ciclos se concluyeron con seis semanas adicionales de calcio y vitamina D. Usaron cuatro ciclos, luego un mes sin fluoruro y se continuaba la sal de citrato de calcio. (Este régimen evita la taquifilaxis osteoblástica y previene defectos de mineralización ósea, más observados con flúor en forma continua durante más de dos años)^38-39. La forma más segura de administrarlo es con 800 UI de vitamina D para evitar los defectos de mineralización y con sales de calcio, se sabe que el hueso formado es más resistente a la resorción pero más rígido por los cambios en la estructura y tamaño de los cristales; al adicionar vitamina D al flúor, se acelera la mineralización ósea y se estimula en forma aditiva al osteoblasto⁴⁰. Sin embargo, algunos autores han considerado que el flúor puede administrarse sólo con sales de calcio ya que la adición de vitamina D puede aumentar la toxicidad de la vitamina y acelerar la pérdida de hueso cortical⁹.

Se han empleado esquemas de combinación con TSH y bifosfonatos, logrando un efecto aditivo benéfico^41-42. Se está imponiendo la administración de bajas dosis de flúor, es una terapia segura. No se recomienda en ancianos por el deterioro inherente de la función renal que puede aumentar los niveles de flúor y éstos ser tóxicos para el hueso. Probablemente la dosis de flúor debe ser pequeña, administrada intermitentemente y de liberación lenta. El estudio de Flúor y osteoporosis vertebral compara dos años de tratamiento de fluoruro de sodio, (50mg al día versus monoflurofosfato dos dosis, una de 200 y otra de 150 mg al día en 354 mujeres con osteoporosis. Tiene mayor efecto en columna lumbar, (aumento de la DMO en un 10.8%) pero no efecto sobre fracturas vertebrales⁴³. Las altas dosis de flúor y su administración continua pueden crear un hueso anormal con riesgo de microfracturas y sangrado gástrico. (La incidencia de efectos secundarios es alta: irritación gástrica y dolor en miembros inferiores). El hueso formado es desorganizado e inmaduro, la restauración de la masa ósea lograda no puede tomarse como sinónimo de reducción en la tasa de fractura; ésto ha motivado a algunos investigadores para precluir su uso en los tratamientos de rutina en osteoporosis, podemos concluir diciendo que el Flúor no tiene efecto positivo sobre el hueso y su calidad en una misma extensión^44-45.

Mas si como algunos han planteado, a dosis alta puede aumentar la incidencia de fracturas no vertebrales⁴⁶. La tendencia es administrarlos en forma intermitente y por un tiempo máximo de 5 años; se esperan estudios de seguimiento para posicionar definitivamente el Flúor como agente terapéutico en osteoporosis.

2. La Parathormona. (Pth)

Generalidades: Es una hormona producida en la glándula paratiroides, secretada como un péptido de 84 aminoácidos, con un efecto dual reconocido sobre el hueso; a bajas dosis y en forma intermitente actúa como agente anabólico óseo y a altas dosis es agente resortivo del hueso que explica la osteoporosis asociada al hiperparatiroidismo^47-50. Los trabajos sobre el hueso datan de hace más de 60 años en experimentos en ratones⁵¹, y fueron reproducidos en humanos con acción formadora de hueso por Kalu et al⁵². Posteriormente se publicaron los primeros trabajos que demostraban su efecto anabólico óseo^53-55.

Mecanismo d e acción: Actúa a través de su receptor en el hueso ubicado en los osteoblastos, modulando las concentraciones de cAMP. Por activar segundos mensajeros trabaja en el osteoclasto activando el proceso resortivo óseo. A nivel del tejido colágeno en dosis altas y sostenidas inhibe su síntesis, pero a dosis bajas y usado de forma intermitente las estimula a través de la acción del IGF-1^56-57. La Pth aumenta igualmente la síntesis local de IGF-1 al aumentar su transcripción lo cual puede explicar su efecto anabólico óseo⁵⁸. Otras acciones de la Pth incluyen la modulación del TGF B1 y la producción de prostaglandinas que pueden contribuir a la formación de hueso, al parecer actúa en la fase de desarrollo y diferenciación del pre-osteoblasto y a través de la IGF-1 inhibe su apoptosis^59-60. En estudios recientes se ha demostrado la acción de la Pth sobre el osteoblasto por la inducción de un receptor órgano NGFI-B que facilita la señalización intracelular y su efecto anabólico en el hueso y su acción estimulante sobre la expresión de proteínas activadoras de la familia AP-1^61-62.

Efecto sobre la DMO y riesgo de fractura

Se ha demostrado que sólo la administración intermitente de la Pth es la única anabólica para el hueso. Al suspender el tratamiento se pierde el efecto obtenido y se inicia una fase resortiva ósea con pérdida de tejido, por eso algunos postulan la administración diaria de la hormona⁶³. En estudios en animales se ha demostrado que la Pth induce un aumento tanto en hueso trabecular como cortical⁶⁴, aunque se sabe que el hueso cortical es mas vulnerable al efecto catabólico de la Pth⁶⁵. A nivel del hueso se ha demostrado un efecto diferente con el flúor, que a pesar de aumentar la DMO no confiere aumento en su resistencia⁶⁶. La Pth en animales demostró un efecto positivo en el hueso trabecular, endocortical, intracortical y perióstico. (Su estructura y su resistencia se incrementan con la terapia). Por tecnología recombinante se han administrado fragmentos activos de Pth, como la 1-34 y la 1-38 con mayor potencia, en forma subcutánea en solución acuosa. La dosis que se recomienda va de 400-800U/día^67-68. Los estudios iniciales revelaron un aumento del 70% del volumen óseo en hueso trabecular de la cresta iliaca y en un 198% en el cuerpo vertebral. El aumento en la DMO se obtuvo igualmente a nivel espinal y en estudios combinados con estrógenos^69-71. Con la terapia de suplencia hormonal combinada se demostró en 34 mujeres por tres años aumento en la DMO en columna lumbar en un 13%, en cuello femoral en un 3% y en el cuerpo total 8% con una leve disminución en las deformidades vertebrales⁷². Esta combinación ha arrojado resultados muy promisorios porque aumenta en forma significativa la masa ósea y disminuye el riesgo de fracturas vertebrales, aún al suspender la Pth y continuar con la TRH por un año⁷³. La adición de calcitonina 200 UI/día en forma cíclica combinada también dio resultados interesantes⁷⁴, demostrándose efectos positivos sobre los marcadores de formación ósea⁷⁵. En las terapias combinadas se ha encontrado efecto positivo al inhibir la supresión de formación ósea inducida por los agentes antirresortivos⁷⁶. La combinación de agentes antirresortivos con agentes formadores es una promesa esperanzadora, últimamente se ha ensayado la adición con nuevos agentes antirresortivos como la osteoprotegerina en combinación con la Pth, que podrían tener efectos aditivos en el hueso e incrementar el tamaño de la vértebra por la acción de la Pth en el nuevo hueso perióstico formado^77-78. La terapia con regímenes cortos de una semana no cumplen con los efectos deseados⁷⁹, recomendándose un periodo de inducción mayor de dos semanas.

Con los tratamientos con Pth se ha demostrado un aumento en la DMO a nivel del cuerpo vertebral en periodos de 6 a 24 meses, logrando un pico máximo a los 12 meses⁸⁰, y luego hay un descenso progresivo en la masa ósea cortical a nivel del radio, como si actuara de manera similar al Flúor produciendo redistribución de hueso^81-82. Sin embargo estudios recientes en animales encuentran que la Pth a pesar de aumentar el proceso de remodelado óseo a nivel cortical, el volumen alcanzado aumenta su resistencia para fracturas. Recientemente Neer et al⁸³, trataron un grupo de pacientes, (1637) con 20 a 40 microgramos subcutáneos cada día por 18 meses en forma intermitente y encontraron un aumento de la DMO de 9 y 13% en la columna lumbar y por 3 y 6% en cuello femoral con una reducción importante de fracturas a nivel vertebral (65 a 69%) y no vertebral (35 a 40%) comparadas con placebo y con una disminución de la DMO a nivel del radio de 2% a las dosis de 40 microgramos no presentándose tumores, situación ya demostrada en estudios anteriores⁸⁴.

Indicaciones:

Osteoporosis postmenopáusica.

Osteoporosis secundaria. (Restaura hueso en pacientes inmovilizados).

Osteoporosis inducida por glucocorticoides^85-86. En 51 mujeres postmenopáusicas que recibían crónicamente glucocorticoides y estaban con TRH, se encontró aumento en la DMO a nivel lumbar de 11% al año, al usarlo por tres años es seguro y probablemente reduzcan la incidencia de fracturas⁸⁷.

Osteoporosis en hombres⁸⁸. Al combinarlo con calcitriol aumentó la masa ósea a nivel espinal y mejora la absorción intestinal del calcio. Su combinación con calcio tiene importante efecto aditivo en estos pacientes^89-90.

Osteoporosis establecida a nivel espinal. (En la que se demuestra un bajo recambio óseo). La idea es estimular el remodelamiento con la Pth. Igualmente se ha demostrado que con esta terapia se puede restaurar la conectividad entre las trabéculas óseas⁹¹.

Osteoporosis secundaria en pacientes que utilizan análogos de Gnrh⁹². Un estudio de tratamiento en 20-40 mujeres con endometriosis tratadas con nafarelin seguidas a seis meses que reveló disminución de la pérdida ósea a nivel espinal con inyecciones diarias de Pth de 500U de 1-34. (40mG subcutáneos diarias). Aumenta la DMO a nivel lumbar: 3.4% y aumentó los niveles de fosfatasa alcalina y osteocalcina y también la hidroxiprolina y la deoxypyridinilona. Estos agentes formadores se están considerando hoy en día como una nueva clase de agentes terapéuticos con gran futuro por su acción anabólica ósea tanto a nivel cortical como trabecular y con la ventaja al usar la nativa hPth 1-84 y su fragmento osteogénico 1-34 de inducir menos hipercalcemia y promover la reparación de fracturas. Se pueden utilizar como hormonas intactas o como fragmentos sintéticos^93-94. Es un agente que promete grandes cosas en el tratamiento de la enfermedad, como se planteó en la anterior reunión de consenso del NIH en marzo del 2000. Se recomienda medir calcio sérico y en orina periódicamente. Arnaud⁹⁵, informa su experiencia en 75 mujeres postmenopáusicas seguidas a dos años con Pth y estrógenos orales y encuentra un aumento de la DMO a nivel de columna en un 30% y a nivel de la cadera en un 10%, e insinúa entusiasmado por estos resultados que si la "cura" para la osteoporosis no estará a nuestro alcance.

La familia de receptores de la Pth incluye Pth1, Pth2 y tres ligandos: Pth, proteína relacionada a la Pth, (PthrP) y el péptido tuberoinfundibular de 39 residuos (TIP 39), todos con propiedades farmacológicas distintas que permiten augurar que de su mayor conocimiento y manipulación futura se logrará diseñar un agonista de bajo peso para el receptor del Pth1 con mayores propiedades anabólicas para el hueso de gran utilidad para el tratamiento de la osteoporosis⁹⁶. No se ha terminado de escribir la historia de la Pth en el tratamiento de la osteoporosis, se recomienda por ahora administrarla a bajas dosis y en forma intermitente probablemente combinada con sales de calcio y por un tiempo limitado, se tienen grandes expectativas con esta terapia y los resultados obtenidos recientemente le auguran un papel de primera línea en el tratamiento de la osteoporosis.