Patogénesis del lupus eritematoso sistémico

Dr. Javier Ramírez F.
Internista-Reumatólogo.
Jefe Departamento de Medicina Interna Clínica I.S.S
Cúcuta

El LES es una enfermedad multisistémica, de etiología desconocida, caracterizada por la producción de auto anticuerpos, que se presenta en huéspedes susceptibles en los cuales probablemente existe una alteración en la homeostasis de los linfocitos y la tolerancia periférica inducida por o asociada a un proceso apoptótico incrementado y con defectos en la remoción de los auto antígenos generados.

SLE is a systemic disease of unknown etiology, characterized by autoantibody production in a susceptible host in whom probably there is an underlying abnormalities in both the lymphocyte homeostasis as well as in the peripheral tolerance, induced by or associated to increased apoptosis and a defect in auto antigen clearance.

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, multisistémica, de gran heterogeneidad y variabilidad, caracterizada por la producción de auto anticuerpos, así como la formación y depósito de complejos inmunes. Aunque no todas las manifestaciones del LES pueden ser atribuidas a los complejos inmunes, ellos juegan un papel muy importante en su patología e inmunopatología, siendo el LES el prototipo de la enfermedad mediada por complejos antígeno-anticuerpo (A-A) en el ser humano¹. La etiología de la enfermedad permanece desconocida pero se cree que es multifactorial, resultando de la interacción compleja de factores genéticos y ambientales². Sin embargo, los estudios con pacientes así como con ratones propensos a desarrollar una enfermedad similar (lupus like), han permitido la creación de un modelo para estudiar los eventos críticos para la inducción de los auto-anticuerpos. De acuerdo a este modelo, los auto anticuerpos se producen en individuos genéticamente susceptibles en quienes las anormalidades promueven la autoreactividad de las células B y T. Durante el inicio de la enfermedad los anticuerpos antinucleares (ANA) son estimulados por la presencia de auto antígenos que existen como complejos y que se vuelven inmunogénicos cuando son liberados por células apoptóticas. Esta estimulación es manejada por la producción de auto anticuerpos del tipo de la inmunoglobulina G, por mecanismos similares a los observados en las respuestas inmunes a antígenos extraños³.

1) ¿Cómo influencian los factores genéticos la generación de auto anticuerpos en el LES?
2) ¿Qué hace a los auto antígenos inmunogénicos?
3) ¿Qué hace a los auto anticuerpos patogénicos?

La prevalencia del LES es de 1 en 2000 habitantes, con una concordancia en gemelos fraternos de 2 a 5 %, mientras que en gemelos idénticos la concordancia llega a ser del 24 al 58%⁴.

Existen varios modelos de ratones que desarrollan espontáneamente fenómenos semejantes al lupus, los cuales han permitido avanzar en el estudio de la susceptibilidad genética. Entre ellos, los mas estudiados han sido las cepas de New Zealand. Los resultados de algunos cruces muestran una co localización de susceptibilidad en los cromosomas 1, 4 y 7 y aunque los genes de susceptibilidad no han sido identificados plenamente la creación de cepas congénicas, cada una portando un solo locus de susceptibilidad de los cromosomas 1, 4 y 7, ha permitido la disección genética en tres componentes fenotípicos así: El locus de susceptibilidad del cromosoma 1 del ratón confiere la pérdida de la tolerancia de las células B a antígenos subnucleosomales⁵. El locus del cromosoma 4 confiere IgM elevada e hiperactividad de las células B y el cromosoma 7 confiere una relación IgM/IgG elevadas y baja incidencia de glomerulonefritis⁶.

Estudios acumulativos muestran como la mutación de un solo gen puede contribuir a la autoinmunidad⁷. Las vías que pueden tener un impacto sobre la autoinmunidad sistémica incluyen defectos en las señales inhibitorias de la activación de los linfocitos, defectos en la apoptosis, activación celular incrementada y presentación incrementada de auto antígenos⁸.

En humanos han sido estudiados muchos genes candidatos incluyendo el complejo mayor de histocompatibilidad, factor de necrosis tumoral alfa, componentes de la cascada del complemento, la proteína transportadora de la manosa, interleuquina 10 etc.

Una región del cromosoma 1 (1q41'42) puede contener un gene o genes que predisponen a los portadores a la producción de anticuerpos a la cromatina y al desarrollo del LES⁹.

En ratones, los anticuerpos contra el DNA pueden ser inducidos por la inyección de irritantes químicos como el Pristane, por estimulación con antígenos como el DNA bacteriano, fosfolípidos de la pared de las bacterias y virus y por estimulación con complejos de DNA y proteínas^10-11. En ratones los anticuerpos anti DNA que causan daño, son inducidos por inmunización de animales con complejos de proteínas y DNA¹². En los humanos los antígenos que inician la formación de anticuerpos anti DNA potencialmente patogénicos pueden ser la Cromatina o nucleosomas. La evidencia del papel central de la inmunogenicidad de estos dos complejos incluyen la presencia de anticuerpos a estas sustancias en el suero de pacientes¹³ y su capacidad de bloquear la unión de las inmunoglobulinas séricas de pacientes con LES a extractos de glomérulos¹⁴. Además los linfocitos T activados por nucleosomas de pacientes con LES pueden estimular a los linfocitos B para producir Anti DNA del tipo IgG¹⁵. Los nucleosomas juegan un papel central en la fisiopatogénesis del LES. Anticuerpos de inmunoglobulina G dirigidos contra nucleosomas han sido mostrados como un marcador más sensible para la presencia de LES, que los anticuerpos contra dsDNA y estos anticuerpos antinucleosoma son encontrados casi exclusivamente en pacientes con lupus, escleroderma y enfermedad mixta del tejido conectivo¹⁶.

Por otra parte complejos de proteínas con RNA pueden inducir anticuerpos contra el DNA. La inmunización de conejos con péptidos contenidos en pequeñas partículas RNA nucleares pueden inducir anti DNA así como anticuerpos a pequeñas partículas RNA nucleares¹⁷.

La respuesta de los ANA tienen las características de las respuestas manejadas por antígenos (IgG, Alta afinidad, unión a múltiples epítopes, expresión independiente etc.)

En el LES los blancos de los ANAs son solo un número limitado de antígenos nucleares, y las respuestas se diferencian de las de otras enfermedades del tejido conectivo y pueden variar con el tiempo.

Debido a que la apoptosis es la fuente de la producción de nucleosomas ha llevado a la sugerencia que la muerte celular programada está incrementada en el LES lo cual ha sido confirmado tanto en humanos como en ratones¹⁸; sin embargo esto no es específico de los pacientes con LES ya que esto también ha sido observado en otras enfermedades inflamatorias¹⁹, lo cual obliga a pensar que existe una fagocitosis defectuosa que explique la presencia de nucleosomas circulantes en niveles elevados en el LES²⁰. Interesantemente el nucleosoma mismo ha sido hallado de inhibir la remoción de células apoptóticas por macrófagos murinos²¹. También se ha visto la aglomeración de nucleosomas con otros auto antígenos como las ribonucleoproteínas llamados cuerpos apoptóticos lo cual permite lanzar la hipótesis que en el LES la persistencia de células apoptóticas circulantes estimulan la producción de auto anticuerpos. Por otra parte se ha encontrado que durante la apoptosis hay una serie de cambios en las proteínas y una alta producción de especies de oxígeno reactivo que tienen la capacidad de incrementar la inmunogenicidad de las células apoptóticas²². Además las infecciones con virus pueden contribuir a la inmunogenicidad de los nucleosomas e iniciar una respuesta auto inmune²³, especialmente con los polyoma virus T los cuales pueden agruparse con los nucleosomas en cuerpos apoptóticos e inducir una respuesta auto inmune que puede extenderse del antígeno viral al nucleosoma²⁴.

El mecanismo responsable para la ruptura de la tolerancia en el LES aun permanece desconocido sin embargo en los últimos años ha existido un progreso significativo en el conocimiento de las interacciones moleculares regulando la expansión de las células B y T auto reactivas.

La mayoría de personas normales tienen anticuerpos del tipo IgM en su suero contra del DNA de cadena sencilla. Estos anticuerpos corresponden al repertorio de auto anticuerpos naturales, tienen baja afinidad por el DNA y por otros auto antígenos tales como tiroglobulina²⁵. Por otra parte los anticuerpos contra el DNA de doble cadena son menos prevalentes en sujetos normales y contiene subgrupos de alta afinidad con reactividad cruzada estrecha²⁶. Otras características adicionales que contribuyen a la patogenicidad de los auto anticuerpos incluyen: La capacidad de fijar complemento, la afinidad por el DNA y otros antígenos que reaccionan cruzadamente, la carga de la molécula de anticuerpo o del complejo inmune que lo contiene y la secuencia de los aminoácidos de la proteína asociada^27-29.

El proceso mediante el cual la respuesta de los linfocitos T y B a un antígeno se expande para incluir la reactividad a antígenos adicionales depende de la degeneración del receptor de antígeno de la célula T de manera tal que un solo receptor se une a un complejo péptido-HLA; por lo tanto una célula T o B activada por un solo antígeno responde a múltiples auto antígenos y no auto antígenos³⁰. A través de este mecanismo, múltiples exposiciones a antígenos bacterianos, virales o químicos o auto antígenos puede llevar a la formación de anticuerpos contra el DNA.

La tolerancia es el proceso mediante el cual se elimina o neutralizan las células auto reactivas y la falla de este sistema en personas genéticamente susceptibles puede llevar a la auto inmunidad³¹.

Algunos mecanismos que están dirigidos a bloquear las células B auto reactivas han sido descritos: La supresión clonal de células B inmaduras en la médula ósea³², la supresión de células B en el bazo o los ganglios linfáticos³³, la inactivación funcional³⁴ y la edición del receptor³⁵, un mecanismo que cambia la especificidad del receptor de la célula B cuando un auto antígeno es encontrado. El papel que juegan cada uno de estos mecanismos en la patogénesis del LES es desconocido.

Por su parte las células T las cuales cumplen un papel predominante en la tolerancia y en el desarrollo de autoinmunidad tienen mecanismos centrales y periféricos para el desarrollo de la tolerancia. El principal mecanismo es la supresión de las células T auto reactivas en el timo. Las células T migran de la médula ósea al timo donde encuentran péptidos derivados de proteínas endógenas unidos a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Las células T cuyos receptores tienen baja afinidad para estos complejos no reciben señales que previenen la apoptosis espontánea muriendo en el timo. Las células T remanentes que tienen receptores con una afinidad intermedia por estos complejos maduran en el timo y migran a la periferia donde también existen mecanismos como la ignorancia, supresión y regulación ³¹.

Normalmente, los complejos inmunes A-A son eficientemente removidos o aclarados de la circulación por el sistema fagocítico mononuclear (MPS: mononuclear phagocyte system), que se encuentra principalmente en el hígado y el bazo. EL MPS es dependiente de los receptores para el complemento, de los receptores para reconocer la porción Fc de la inmunoglobulina (Ig) o Receptores Fc (FcR) y de los transportadores de Igs³⁶. Un procesamiento anormal de los complejos inmunes puede estar jugando un papel importante en la patogénesis del LES por diferentes vías, incluyendo anormalidades en los mecanismos de transporte o presentación, defectos en la función del MPS³⁷ o anormalidades intrínsecas a la función fagocítica celular, los cuales han sido descritos como factores importantes en la fisiopatogénesis del LES³⁸.

No es claro que distingue a los auto anticuerpos patogénicos de los no patogénicos. La fijación del complemento es esencial para el daño tisular lo cual coincide con la riqueza en anticuerpos patogénicos del tipo IgG1 e IgG3 las cuales fijan complemento eficientemente ^27-28. Por otra parte la carga catiónica también da al anticuerpo una ventaja patogénica permitiendo que este se una a moléculas cargadas negativamente en la membrana basal glomerular³⁹.

Los complejos inmunes que son capaces de ligar el complemento de una forma eficiente, son fijados rápidamente por los eritrocitos, lo cual ocurre a través del receptor eritrocitario para el complemento tipo 1 o CR1, con lo cual estos complejos de eritrocito-CI son presumiblemente incapaces de depositarse en los tejidos⁴⁰ y son transportados hacia el MPS fijo, donde son eliminados de la circulación⁴¹.

En cualquier situación en la que se disminuya la reacción de adherencia inmune eritrocito-CI, estará asociada a una mayor probabilidad de depósito de CI en los tejidos^42-4. El depósito en los tejidos de estos complejos circulantes A-A produce liberación de mediadores inflamatorios e infiltración con células inflamatorias, con el subsecuente daño tisular, lo cual se hace evidente especialmente en el riñón⁴⁴. Allí, estos depósitos se encuentran principalmente en la membrana basal glomerular, pero también se pueden depositar en cualquier otro órgano⁴⁵.

Una vez que se ha roto la tolerancia y aparece en fenómeno de la autoinmunidad ¿cómo se produce la lesión en cada uno de los órganos afectados por la enfermedad?

Siendo el Lupus una enfermedad multisistémica, parece lógico suponer que para cada órgano afectado e incluso para los diferentes compromisos en un mismo órgano existen diferentes mecanismos que expliquen la vía final común de las lesiones. El principal órgano estudiado es el riñón y en el se han podido documentar varios mecanismos patogénicos.

Algunos anticuerpos a DNA de doble cadena causan glomerulonefritis al formar complejos con DNA que son atrapados pasivamente en el glomérulo mientras que otros causan la lesión al unirse directamente a las estructuras glomerulares lo cual puede demostrase al obtener estos anticuerpos de los tejidos enfermos²⁹. También se ha podido demostrar in vitro que el suero de pacientes con LES contienen inmunoglobulinas que se unen a extractos de la membrana basal glomerular¹⁴ lo cual puede ser inhibido al tratar los extractos con Dnasa, sugiriendo que los anticuerpos contra el DNA causan nefritis por la unión al DNA de los componentes del glomérulo.

Las diferentes clases y subclases de Igs tienen también diferentes propiedades biológicas en los humanos. Tanto la subclase IgG1, así como la IgG3, fijan y activan el complemento de una manera eficiente⁴⁶, sin embargo, la subclase IgG2 es incapaz de activar el complemento eficientemente y por necesidad, el FcgR es esencial para el procesamiento y aclaramiento de los CI de IgG2. Así, en los pacientes con nefritis lúpica, se han descrito marcados defectos en la fagocitosis mediada por el FcgR^47-48.

Algunos anticuerpos contra el DNA de pacientes con LES se unen a la membrana de células vivas, la penetran probablemente a través de la membrana de miosina y se unen a estructuras citoplasmáticas y celulares lo cual fue demostrado elegantemente por el profesor Alarcón Segovia en México⁴⁹ y comprobado por otros posteriormente⁵⁰.

Por otra parte los anticuerpos contra el DNA también tienen la capacidad de unirse a antígenos adicionales en la membrana basal glomerular o a componentes del glomérulo o la pared de los vasos (C1q, nucleosomas unidos al colágeno tipo Iv, laminina etc.)^{51, 14}. A pesar que los eventos claves para la inducción de autoinmunidad no han sido dilucidados completamente existe evidencia sólida que explica pasos importantes en la inducción de autoinmunidad y los cuales probablemente llevarán al desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de esta penosa enfermedad.

Al Dr. Ricardo Zúñiga por su invaluable aporte a la corrección y mejoramiento del artículo.

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