REVISTA DE NEUMOLOGÍA
Fase
fibroproliferativa en S.D.R.A
RESUMEN
La
progresión hacia el estado de fibroproliferación se caracteriza funcionalmente
por un fracaso por parte de la peep para mejorar la oxigenación, por una
distensibilidad disminuida y por un aumento en la resistencia vascular; clínicamente
el cuadro puede simular una neumonía nosocomial. Un aumento en el recuerdo de
neutrófilos del lavado bronquioloalveolar caracteriza el curso temprano del
SDRA, recuento que de permanecer elevado en la primera o segunda semana que
sigue al evento, se asocia con pobre pronóstico. En al tratamiento, estudios
preliminares sugieren que los esteroides podrían intervenir en el proceso de
fibroproliferación, guardando relación con el pronostico.
Palabras
clave: SDRA, fibroproliferación, esteroides.
Fase
fibroproliferativa en S.D.R.A. Rev Colomb Neumol 2000;12:28-32
The
SDRA in the adult is an entyti characterized by a diffused predicament of the
epithelial and endothelial surfaces of the lung, mediated by a large amount of
cytokines,which can result in respiratory failure. This results as a consequence
of a process of fibroproliferation originated from the activated miofibroblasts
of the interstice , that which can reach the alveolar space thanks to the
continuity solution in the basal membrane, producing a matrix that colors for
fibronectin and collagen lll.
The
progression toward a stste of fibroproliferation is characterized functionally
by failure of the peep to improve the oxygenation, by a low distensibiity and by
an augment in vascular resistance; clinically it could resemble nosocomial
pneumonia. An increase in the neutrophil count from the bronchial alveolar
lavage characterizes the early onset of SDRA, a count which should stay elevated
in the first or second week following the event, it is associated with a poor
prognosis. In regards to the treatment, preliminary studies suggest that
steroids can intervene in the process of fibroproliferation, staying in
accordance with the prognosis.
Key words;SDRA,fibroproliferation, steroids.
Fibroproliferative phase in SDRA. Rev Colomb Neumol
INTRODUCCIÓN
El
lapso de tiempo escogido de manera arbitraria que divide el S.D.R.A temprano del
tardío ha sido de 72 horas la mortalidad de los pacientes durante la fase tardía
del S.D.R.A se relaciona de manera directa o indirecta con la fibroproliferación,
dado que la mayor parte de las alternativas terapéuticas en el tratamiento de
la fase aguda del S.D.R.A no ha sido exitosas, el interés se ha desplazado
actualmente hacia modalidades terapéuticas que puedan inhibir la progresión de
la fibrosis.
FISIOPATOLOGÍA
La
presencia de una cantidad de mediadores inflamatorios en la circulación sistemática
y en el microambiente alveolar dan lugar a que se genere una compleja cascada de
eventos que finalizaran con la injuria pulmonar aguda. Las citoquinas son
mediadores proteicos solubles secretados por células (efector) especificas que
tienen como función primaria la habilidad de modificar el comportamiento de las
células vecinas. En S,D,R,A., la mayor parte de las citomas son producidas por
células normalmente presentes en el pulmón (macrófagos alveolares,
neumocitos, células endoteliales, etc) ; el papel de las citoquinas en las
enfermedades pulmonares es cada día mas conocido. Citoquinas inflamatorias,
como son el caso de factor de necrosis tumoral y las interleuquinas Ll 1,6 Y 8
se han encontrado en grandes concentraciones en las fases tempranas y tardías
del S.D.R.A.
Se
han formulado hipótesis entorno a que la excesiva fibroproliferación en el
S.D.R.A es el resultado de la injuria persistente. Datos recientes sugieren que
el pronóstico de los pacientes con S.D.R.A tardío esta cercanamente
relacionado con un aumento persistente de las citiquinas inflamatorias en el
pulmón y en la circulación sistémica. Esta inflamación persistente establece
una respuesta inflamatoria crónica inespecífica que se caracteriza por la
infiltración de células mononucleares, proliferación de fibroblastos y
fibrosis. Los efectos de las citoquinas inflamatorias varían con el tiempo; en
las fases tempranas de S.D.R.A, su acción es ejercida sobre un parénquima
pulmonar normal, llevando a un aumento de la permeabilidad endotelial y
epitelial; los efectos de estas mismas citoquinas sobre una arquitectura anormal
llevan a la fibropoliferación.
El
elemento clave en la evolución hacia la fibroproliferación es la integridad de
la membrana basal endotelial y epitelial. La presencia de una membrana basal
intacta es esencial para la adecuada reparación de un pulmón lesionado. La
habilidad para reparar la membrana basal es una resultante de la severidad del
daño inicial y/o la injuria persistente, los cuales perpetúan el proceso
reparativo y lo tornan inefectivo. En los pacientes con S.D.R.A que han
fallecido, se ha demostrado en lavados broncoalveolares y en el suero, el
aumento persistente de componentes de la matriz extracelular, indicando un
proceso de fibrogenesis.
HISTOLOGÍA
El
cuadro morfológico normalmente visto en el S.D.R.A corresponde al “daño
alveolar difuso”, esta apariencia histológica es temporal y puede ser
dividida en tres fases que se relacionan y se sobre ponen. Esta son, la fase
exudativa del edema y hemorragia, la fase proliferativa de organización y
reparación y por último, la fase fibrotica. La fase tardía (proliferativa y
fibrótica) es una relación proiferativa estereotipada que se caracteriza por
el remplazo de las células epiteliales dañadas y la acumulación de células
mesenquimatosas y sus productos en los espacios aéreos. En una minoría de
pacientes se observa una rápida progresión a una fibrosis pulmonar que conduce
a la muerte por falla respiratoria.
La
fibroproliferación es un proceso difuso, como lo han mostrado los estudios con
TAC de alta resolución, la inspección durante la cirugía y los análisis
microscópicos de diferentes lóbulos pulmonares. Sin embargo existe cierta
heterogeneidad regional y ocasionalmente se encuentran áreas de parénquima
pulmonar normal. Las soluciones de continuidad focales en la membrana basal
permiten la comunicación directa entre el intersticio y el espacio aéreo. Los
miofibroblastos activados del intersticio migran hacia el alveolo en respuesta a
señales quimiotacticas y se adhieren a la superficie luminal de la membrana
basal dañada. La fibronectina y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas que tienen gran actividad quimiotactica
para los miofibroblastos han sido encontrados en los espacios aéreos de
pacientes con S.D.R.A. tardío.
Estudios
inmunohistoquimicos han demostrado que casi todos los miofibroblastos que se
encuentran en el alveolo se tiñen intensamente para procolageno lll y la matriz
recientemente producida se colorea para fibronectina y colágeno lll, mientras
que los miofibroblastos que se encuentran presentes en el intersticio no están
secretando activamente colágeno mientras no migren
hacia los alvéolos. Varios factores solubles presentes en los procesos
inflamatorios, como es el caso del factor de necrosis tumora y la interluquina
–1, pueden inducir, por parte de las células parenquimatosas, la liberación
de factores de crecimiento para células mesenquimales.
El
grado de fibroproliferación en las primeras 2 semanas no predice la función
pulmonar tardía entre los pacientes que sobre viven u un S.D.R.A, sin embargo
se han descrito casos fatales en los cuales el contenido de colágeno de los
pulmones aumenta hasta tres veces durante las primeras dos semanas, con el
posterior desarrollo de fibrosis pulmonar.
CUADRO
CLÍNICO
En
pacientes con S.D.R.A se han descrito múltiples factores predictores de pronóstico.
La gran heterogeneidad de esta enfermedad, así como diferencias en las
definiciones, en la población de pacientes estudiados y en los modos de
tratamiento, ha traído como consecuencia algunas discrepancias entre los
estudios. La intensidad de el dao pulmonar agudo ha sido encontrada como
predictor del mal pronostico. Otros autores sin embargo no han podido encontrar
relación entre el compromiso pulmonar agudo y el resultado final. El punto que
parece estar mas claro es que aunque la mortalidad temprana se asocia al
pronostico de la enfermedad que causo el S.D.R.A la mortalidad tardía esta
relacionada de manera directa o indirecta con fibroproliferación.
La
progresión del S.R.D.A hacia un estado de fibroproliferación se caracteriza clínicamente
por un fracaso por parte de la presión positiva al final de la espiración
(Peep) para mejorar la oxigenación, una disminución de la destinsibilidad
pulmonar, sumados todo ello a un empeoramiento del infiltrado de ocupación
alveolar en la placa de tórax. Esta progresión dentro de la fase
fibroproliferativa se caracteriza desde el punto de vista biológico, por la
evidencia observada en muestras de laboratorio, consiste en un aumento de
componentes de la matriz extracelular en el suero y en el lavado broncoalveolar
(marcadores de síntesis de colágeno)
De
manera directa la fibroproliferación puede progresar a fibrosis extensa con
hipoxemia refractaria y/o hipercarbia, las cuales han sido implicadas como causa
de muerte en el 15% al 40% de los pacientes con S,D,R,A , de manera indirecta,
la fibroproliferación causa dependencia de la ventilación mecánica y
compromete los mecanismos e defensa pulmonar, favoreciendo la aparición de
neumonía. La mayoría de las muertes que se suceden durante la fase tardía de
el S.D.RA.están relacionadas con los procesos séptimos los cuales complican el
curso de os pacientes entre un 40%-90%.
Hallazgos
recientes muestran como la fibroproliferación es clínicamente
indistinguible de una neumonía nosocomial. La fiebre y la leucocitosis están
invariablemente presentes en ambas entidades, lo cual obliga tener criterios
histológicos muy estrictos para su diferenciación. El origen de la fiebre
parece deberse a una estimulación hipotalamica a partir de citoquinas liberadas
por el pulmón (Ll-1L-6,factor de
necrosis tumoral), como respuesta al proceso inflamatorio de este órgano. La
persistencia de un aumento en las concentraciones sericas de citoquinas en los
pacientes con S.D.R.A. que no sobrevivieron, sugiere el origen pulmonar de estas
sustancias, abriendo un interesante campo para investigaciones futuras.
