REVISTA DE MENOPAUSIA 

Efectos de la medroxiprogesterona sobre
el riesgo de cáncer de mama

El acetato de medroxiprogesterona, administrado continuamente y en altas dosis, produce fácilmente tumores mamarios en perros de la raza Beagle^{2, 3}. Este ha sido un dato muy extendido entre la población científica y ha condicionado la conducta de organismos como la FDA norteamericana durante muchos años. Sin embargo, hoy sabemos que este dato no es en absoluto extrapolable a la población humana. De hecho, este efecto de la medroxiprogesterona se observa exclusivamente en perros, quizá porque en ellos los progestágenos estimulan la secreción de hormona del crecimiento, que se sabe que es un agente mamotrófico en ellos ⁴. Este efecto tan evidente de desarrollo de tumores mamarios no se observa en ningún otro animal, ni por supuesto en las mujeres, aunque se utilicen tratamientos prolongados y a altas dosis.

Tabla 1. Riesgos y Beneficios de la Terapia Hormonal de reemplazo. Estudio WHI
 

Sin embargo, últimamente se ha implicado a la medroxiprogesterona, usada como anticonceptivo, en el desarrollo de cánceres mamarios en la especie humana. Ello es debido fundamentalmente a dos estudios tipo caso-control. Uno realizado en Costa Rica, incluyó sólo diecinueve casos, por lo que su valor es relativamente escaso⁵. El otro, realizado en Nueva Zelanda no halló aumento global del riesgo relativo en mujeres tratadas con medroxiprogesterona, pero sí evidenció un pequeño incremento del riesgo en los primeros años de tratamiento y únicamente en las pacientes jóvenes (menores de 25 años)⁶. Más recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS), realizó un estudio tipo caso-control, basado en poblaciones intrahospitalarias, llevado a cabo durante nueve años en 3 países en desarrollo (Kenia, Méjico y Tailandia)⁷. En este trabajo se comprobó que la exposición a la medroxiprogesterona de depósito aumentó ligeramente el riesgo de diagnosticar un cáncer de mama en los primeros cuatro años de uso, especialmente en las menores de 35 años (riesgo relativo 1,21), pero no hubo evidencias de aumento del riesgo con la prolongación del tratamiento más allá de este período.

Un análisis combinado y más profundo de los datos de la OMS y del estudio de Nueva Zelanda, concluyó que el mayor riesgo de detección de un cáncer de mama observado en los primeros años de tratamiento era debido, bien a un mejor uso de las técnicas diagnósticas (las pacientes participantes en el estudio estaban mejor controladas que el resto de la población), o bien a la aceleración del crecimiento de tumores preexistentes⁸. Esto explicaría porqué tras el incremento inicial del riesgo, en los primeros años de tratamiento, posteriormente éste se iguala con la población no tratada con medroxiprogesterona. Por ello, en este estudio se señala que los médicos deben informar a las pacientes que utilicen medroxiprogesterona, que ésta puede acelerar el crecimiento de un cáncer oculto preexistente.

En relación con la TRH, pese a que no existe una demostración absoluta, en general se considera que un tratamiento prolongado (cinco años o más) incrementa ligeramente el riesgo de presentar cáncer de mama⁹. El incremento del riesgo se estima entre un 20 y un 30% (riesgo relativo 1, 2-1, 3) y es especialmente manifiesto en pacientes no obesas ¹⁰. En la TRH, siempre se había relacionado al uso de estrógenos con mayor riesgo de cáncer de mama. Incluso se consideraba que, al igual que ocurre en el endometrio, el gestágeno actuaría de manera protectora sobre la mama. Sin embargo, esta idea parece ser errónea. Los primeros datos en este sentido provienen del estudio PEPI ("Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions"). En éste, se observó un incremento de la densidad mamográfica mucho mayor en las pacientes quienes recibían gestágenos para proteger su endometrio, que en aquéllas quienes únicamente tomaban estrógenos¹¹. Si admitimos que la mayor densidad mamaria puede suponer un mayor riesgo de padecer un cáncer de mama, esta observación publicada va a favor de la influencia negativa de los gestágenos. Más valor tienen, sin embargo, estudios publicados posteriormente. Son ya varios los trabajos dados a conocer a la comunidad científica en los cuales se destaca el hecho de que la adición de gestágenos al tratamiento estrogénico, no sólo no protege del cáncer de mama, sino que, bien al contrario, supone un incremento de riesgo con relación al tratamiento estrogénico aislado^{12, 13}.

En un estudio caso-control, con 1897 casos de cáncer de mama y 1637 controles, con mujeres entre 55 y 72 años, se llega incluso a precisar que el riesgo es mayor en las formas en las cuales el gestágeno se administra de manera secuencial que en pautas continuas¹⁴. Según estos autores, el riesgo de diagnosticar un cáncer de mama es un 10% más alto (riesgo relativo 1, 1) por cada cinco años de uso de THS con estrógenos solos, llegando al 38% de riesgo (riesgo relativo 1, 38) cuando se emplea THS con gestágenos de manera secuencial.

Similares resultados se obtuvieron en un estudio de cohortes en el cual participaron 46. 355 mujeres postmenopáusicas. En este caso, se observó que las pacientes de mayor peso (BMI > 24. 4 kg/m²) no sufrían de este incremento de riesgo¹⁵, lo cual coincide con las observaciones previas acerca del mayor riesgo de las pacientes no obesas, en relación con el uso de TRH. Desgraciadamente, todos estos estudios han evaluado a mujeres quienes reciben gestágenos en general, sin que se haya estudiado de manera particular la medroxiprogesterona. En esta línea únicamente se ha publicado un artículo, el cual está efectuado en cultivos de células mamarias.

En él, se comprueba que la adición al medio de cultivo de estrógenos más acetato de medroxiprogesterona se asocia con mayor proliferación celular que cuando se agregan sólo estrógenos. Esta respuesta proliferativa afecta especialmente a la porción terminal de la unidad ducto-lobulillar, sitio donde se desarrollan más frecuentemente la mayoría de los cánceres mamarios¹⁶. En resumen, el uso de medroxiprogesterona y quizás de todos los gestágenos, pudiera estar relacionados con un mayor riesgo de cáncer de mama.

Efectos de la medroxiprogesterona sobre
el riesgo cardiovascular

No existen datos directos de aumento de riesgo vascular arterial con el uso de la medroxiprogesterona, por lo que deberemos manejar los factores de riesgo subrogado, tales como el perfil lipídico o la función endotelial. El impacto de la medroxiprogesterona sobre el perfil lipídico cuando se administra sola, parece ser negativo. Prácticamente en todos los trabajos se ha encontrado una disminución del colesterol HDL y un aumento del colesterol total y del LDL¹⁷. En un ensayo multicéntrico realizado por la OMS con medroxiprogesterona como anticonceptivo, se encontró un efecto adverso transitorio sólo en las primeras semanas posteriores a la inyección, cuando los niveles sanguíneos de este esteroide eran altos¹⁸. No están las cosas tan claras cuando la medroxiprogesterona se administra junto con estrógenos, como TRH. Existen trabajos en los cuales no se observa un efecto deletéreo de esté gestágeno sobre el perfil lipídico^19-21. Por el contrario, otros autores afirman que a dosis bajas (2,5 mg/día) no tiene repercusión negativa, pero sí con dosis de 5 mg/día o más altas^{22, 23}. En cultivos de células procedentes de las arterias coronarias, antagoniza la acción antiesclerótica de los estrógenos²⁴.

La función endotelial está cada día más investigada y valorada. En esta línea, las cosas están más claras que con respecto al perfil lipídico, ya que todos los estudios son coincidentes: la medroxiprogesterona parece influir negativamente en la función endotelial. Así se ha visto que disminuye la vasodilatación inducida por los estrógenos^{25, 26} y que atenúa la producción de óxido nítrico inducida por ellos²⁷. Desde el punto de vista cardiaco, la medroxiprogesterona aumenta la masa muscular del ventrículo izquierdo, en parte por el aumento del "insulin-like growth factor-1" (IGF-1)²⁸, aunque probablemente intervengan otros factores aún no esclarecidos. El aumento del ventrículo izquierdo incrementa de manera paralela sus necesidades metabólicas, por lo cual se hace más susceptible a la isquemia. La progesterona natural, pero no la medroxiprogesterona, mejora el efecto beneficioso de los estrógenos sobre la isquemia inducida por el ejercicio en las mujeres postmenopáusicas²⁹. En resumen, los diferentes estudios parecen indicar que la medroxiprogesterona pudiera ejercer una influencia negativa sobre el árbol arterial y el corazón.

Efectos de la medroxiprogesterona sobre
el riesgo trombótico

Los accidentes tromboembólicos suceden en el árbol vascular venoso y se relacionan fundamentalmente con alteraciones en el sistema de coagulación/anticoagulación. Se ha comprobado que la medroxiprogesterona a altas dosis puede inducir pequeños cambios en los factores de coagulación y de anticoagulación, pero estos permanecen dentro de márgenes normales y además se compensan entre sí³⁰. Por ello podríamos concluir que la medroxiprogesterona no modifica los factores de coagulación. Sin embargo, por aumentar los receptores de trombina podría aumentar el riesgo trombótico³¹.

Conclusiones

Podríamos señalar que la investigación publicada a la fecha no es concluyente sobre los efectos deletéreos que pudiera tener la medroxiprogesterona. A ello contribuye el hecho de que en los diferentes estudios se han empleado dosis variables y pautas diferentes de medroxiprogesterona. Además, los datos provienen tanto del mundo de la anticoncepción como de la menopausia. Sin embargo, sí podemos concretar que mientras que los estudios más pesimistas hablan de un incremento del riesgo de patología vascular o de cáncer de mama, lo que permitiría culpar a la medroxiprogesterona de los resultados del WHI, los más optimistas únicamente pueden descartar el incremento del riesgo, pero en ningún caso protección alguna.

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