JAVIER HAYA PALAZUELOS*, JUAN ENRIQUE BLÜMEL MÉNDEZ**, CAMILO CASTELO-BRANCO FLORES***

* Hospital Universitario Santa Cristina, Madrid.
** Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
*** Hospital Clínica de Barcelona.

RESUMEN

Los gestágenos son sustancias químicas que inducen una transformación secretora del endometrio. De la testosterona derivaron fármacos con propiedades progestácionales, los 19- norderivados (levonorgestrel, noretisterona, dexogestrel, etc). De la progesterona se obtuvieron los pregnanos (medroxiprogesterona, megestrol, ciproterona, etc). En los últimos años se ha logrado producir progesterona natural oral. La medroxiprogesterona se ha usado ampliamente en anticoncepción y terapia de reemplazo hormonal (TRH). El estudio WHI ha sugerido que la medroxiprogesterona podría ser responsable de algunos efectos negativos de la TRH. Algunas investigaciones sugieren que la medroxiprogesterona de depósito aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de mama; su uso en postmenopáusicas se asocia a mayor densidad mamográfica, un conocido factor de riesgo, y en cultivos celulares tiene un efecto proliferativo; además, se ha descrito un mayor riesgo en hormonoterapia que incluye gestágenos. Desde el punto de vista cardiovascular, aunque en dosis bajas la medroxiprogesterona no modifica sustancialmente el perfil lipídico, sí altera la función endotelial, no afecta la coagulación, pero puede aumentar los receptores de trombina. No hay estudios claros que permitan identificar con seguridad si la medroxiprogesterona tiene efectos deletereos. Sin embargo, algunas observaciones sugieren cautela en pacientes con riesgo elevado de cáncer de mama o de enfermedad cardiovascular.

Palabras clave: Progestágenos, MPA, cáncer de seno, HRT, estudio del WHI.

ABSTRACT

Gestagens are chemical substances capable of inducing secretory changes in the endometrium. Derived from testosterone are compo unds with progestational properties such as the 19-norderivatives levonogestrel, no retisterone and dexogestel Progesterone grave origin to pregnanes like medroxiprogesterona acetate (MPA). Magestrol and cyproterone. In recent years natural progesterone has been obtained. Meanwhile, MPA has been wid ely used for contraception and Hormonal Replacement therapy. (HRT). The WHI study suggested that this compound could be responsible for some negative side effects of HRT. Some studies also suggest that MPA slightly increases the risk for breast cancer. Its use in postmenopausal women increases mammographic density, a risk factor for breasst cancer. In cultured cells, it has a proliferative affect. Furthemore, a greater risk for this disease has been described among women under HRT including gestagens. In relation to cardiovascular affects, even if at low doses MPA does substantially modify the lipid profile, it does alter the endothelial function. Coagulation is not altered by MPA, but it may increase thrombin receptors.

Key words: Progestagens. MPA, breast cancer, HRT, The WHI Study.

Análisis general de la acción de los
gestágenos

Los gestágenos son moléculas de acción hormonal que se caracterizan, como su nombre indica, por favorecer el desarrollo del embarazo en los mamíferos. En general, podemos definir como gestágeno a cualquier sustancia que transforme hacia secretor el endometrio estimulado por los estrógenos.

Es muy difícil efectuar un análisis general de la acción de los gestágenos, ya que, como veremos más adelante, forman una familia muy heterogénea y existen grandes diferencias entre ellos. Sin embargo, tomando como ejemplo la progesterona, hormona natural de la mujer, podemos señalar varias acciones fisiológicas de ésta:

• En el endometrio, previamente desarrollado por el estradiol, la progesterona estimula el desarrollo y la actividad del endometrio secretor; pero, si éste no estuviera previamente estrogenizado provocaría una atrofia glandular. Por otro lado, la disminución de los niveles de progesterona produce de manera fisiológica el desprendimiento de la mucosa. De hecho, el descenso de la progesterona o de los gestágenos sintéticos, cons

tituye el medio más eficaz de inducir sangrados.

• En el útero gestante, la progesterona deprime su excitabilidad y de este modo, reduce la contractilidad.

• En las glándulas endocervicales, la secreción acuosa producida por los estrógenos se transforma en secreción viscosa.

• En el epitelio vaginal, impide la cornificación celular que provocan los estrógenos.

• En la trompa, reduce la secreción de las células caliciformes y aumenta la actividad de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo.

• En el tejido mamario, la progesterona, sinérgicamente con el estradiol, facilita el desarrollo de los acinos glandulares.

Diferencias específicas entre gestágenos

Los gestágenos pueden clasificarse en naturales y sintéticos. Existe un único gestágeno natural con acción biológica significativa: la progesterona. Por el contrario, contamos con un gran número de gestágenos sintéticos, cada uno con sus propias peculiaridades. Aunque se ha clasificado a los gestágenos sintéticos en tres grupos (pregnanos, estranos y gonanos), en la actualidad se prefiere agruparlos en dos categorías: los derivados de la 19-nortestosterona y los derivados de la 17-hidroxiprogesterona (figura 1).

Figura 1. Clasificación de los Gestágenos

Cuando se descubrió la estructura química de la progesterona se comprobó que, en la forma aislada en ese momento, sólo tenía actividad clínica si era administrada por vía parenteral. Esto llevó a los investigadores a buscar compuestos activos por vía oral, que permitieran una administración más cómoda. Gestágenos derivados de la testosterona.

Al conseguirse, en 1938, el primer estrógeno de síntesis con actividad tras su administración oral, mediante la introducción de un grupo etinilo en el carbono "17", se intentó extrapolar este principio a otras hormonas esteroides, entre ellas la testosterona. Así se obtuvo la etinil-testosterona o etisterona, con un grupo etinilo en el carbono "17", el cual sorprendentemente presentaba propiedades progestacionales, las cuales se mantenían después de su administración por vía oral.

Este fue el primer gestágeno de la historia activo por vía oral, pero que desgraciadamente mantenía una intensa acción androgénica, con lo que esto supone de efectos secundarios (aumento de peso, hirsutismo, alteración del perfil lipídico, etc. ). Así como la adición del grupo etinilo en el carbono "17" resulta decisiva para la adquisición de la actividad progestacional por vía oral, la eliminación del grupo metilo "C-19" del carbono "10", potencia aún más la actividad gestagénica de la molécula y elimina una gran parte de la actividad androgénica.

La primera molécula obtenida mediante esta estrategia fue la noretisterona (o noretindrona). Mediante la modificación de la molécula de noretisterona se obtienen una gran cantidad de gestágenos. Todos ellos se conocen con el nombre genérico de 19-norderivados y tienen en común la adición del grupo etinilo en el carbono 17 y la falta del carbono 19. Las primeras modificaciones efectuadas en la noretisterona consistieron en la adición de diversos radicales a esta molécula.

Se obtuvieron así los 19-norderivados de primera generación o estranos. En este grupo encontramos, además de la noretisterona, el noretinodrel, el linestrenol, la tibolona, etc. La denominación de estranos hace referencia a que todos los miembros de este grupo tienen una cierta acción estrogénica, variable según el tipo de molécula. Así encontramos que los estranos tienen acción androgénica (recuerdo de su procedencia de la testosterona), gestagénica y estrogénica. Posteriormente, buscando disminuir la actividad androgénica de estos primeros 19-norderivados, se realizó la sustitución del radical metilo del carbono "13" por otros radicales.

Ello dio lugar a una nueva familia de 19-norderivados: los gonanos. Se caracterizan por tener una actividad gestagénica muy intensa, mayor que la de los estranos, lo que les hará ideales para su uso en anticoncepción oral. Sin embargo, algunos de ellos conservan actividad androgénica, por lo que desde el punto de vista clínico resulta útil dividir los gonanos en dos grupos: androgénicos y no androgénicos o también llamados 19-norderivados de segunda y tercera generación, respectivamente. Dentro de los gonanos con acción androgénica encontramos el norgestrel y su isómero activo, el levonorgestrel. En el grupo de los gonanos no androgénicos se encuentran el norgestimato, el desogestrel, el gestodeno, el dienogest y el nomegestrol.

Gestágenos derivados de la progesterona

Los gestágenos sintéticos que tienen su origen en la molécula de progesterona, conocidos generalmente con el nombre de pregnanos, se obtienen mediante la adición de un grupo acetilo en el carbono "17". También se conocen con el nombre de 17-acetoxi-progestágenos. En este grupo encontramos la medroxiprogesterona, la ciproterona, el nomegestrol y la clormadinona. En conjunto, se caracterizan por tener una actividad gestagénica más potente que la de la progesterona, pero menor que la de los 19-norderivados.

Progesterona

El último grupo de gestágenos disponibles está formado por la misma progesterona. Actualmente está disponible en forma micronizada, lo que la hace útil por vía oral. También disponemos de un isómero de la progesterona: la retroprogesterona. Ambas moléculas tienen efectos metabólicos neutros, sin ninguna acción androgénica, lo cual es ventajoso con respecto a la mayoría de los gestágenos sintéticos. Siendo un magnífico gestágeno, la principal desventaja de la progesterona es que su potencia gestagénica es pequeña, por lo que se requieren dosis altas para conseguir un efecto progestacional significativo, lo cual le resta cierta utilidad en la clínica.

Gestágenos derivados de la
17a Espironolactona

Recientemente se ha lanzado una nueva familia de progestágenos derivados de la espironolactona, que se llama drospirenona, compuesto que aparece mezclado con el etinil-estradiol como anticonceptivo oral.

Este compuesto tiene la peculiaridad de tener además de su acción progestacional, acción antiandrogénica la cual equivale a un tercio del efecto del acetato de ciproterona y además, tiene efecto antimineralocorticode como lo es la progesterona natural, evitando así la retención de agua; no tiene efecto antiglucocoticoide.

Heterogeneidad de los gestágenos

Viendo el dispar origen de los diversos gestágenos, se comprende fácilmente su heterogeneidad. Así, dentro de las moléculas con acción gestagénica, nos encontramos que las hay con acción estrogénica y antiestrogénica, androgénica y antiandrogénica, mineralocorticoidea y antimineralocorticoidea, glucocortidea

y antiglucorticoidea. Así pues, asumiendo que todos los gestágenos han de tener actividad gestagénica, las demás acciones son imprevisibles, no dependiendo exclusivamente de su familia, sino de cada molécula en concreto. Por ello, los efectos de un gestágeno en concreto no se pueden generalizar a todos los demás, ni tan siquiera a los del mismo grupo. Así pues, por ejemplo, los efectos de la medroxiprogesterona no se pueden equiparar a los de la ciproterona o viceversa, a pesar de que ambos son 17-acetoxi-derivados de la progesterona.

El estudio WHI sugiere riesgos del acetato
de medroxiprogesterona

En el estudio WHI (Tabla 1) se aprecia un aumento del riesgo relativo de sufrir infarto de miocardio, accidente cerebro-vascular, cáncer de mama y episodios tromboembólicos ¹. Aparentemente, hasta ahora el aumento del riesgo sólo se ha demostrado en la rama del estudio que recibía estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona y no en las mujeres que recibían estrógenos solos. Cabe preguntarse ¿hasta qué punto es responsable el componente gestagénico de esta circunstancia? Para responder a este pregunta y juzgar el posible papel de la medroxiprogesterona en los incrementos de riesgo mencionados, será interesante repasar qué conocemos de ésta en relación con sus efectos en las mamas, territorio

cardiovascular y riesgo de trombosis. Esta revisión se refiere fundamentalmente a la medroxiprogesterona; en Europa el gestágeno más utilizado en la THS es la progesterona micronizada, en parte por resultados del estudio PEPI, el cual manifiesta que la progesterona natural micronizada produce un perfil lipídico más favorable que la medroxiprogesterona, de amplio uso en Estados Unidos.

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