REVISTA DE MENOPAUSIA 

CONTRIBUCIONES ORIGINALES

Fisiopatología del recambio óseo

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Carlos Alberto Cañas Dávila*
* Internista Reumatólogo, Fundación Valle del Lili Cali

Resumen

El hueso es un tejido vivo, muy activo. Cumple tres funciones principales: de soporte para el sistema musculoesquelético: de protección para órganos vitales (cerebro, corazón, pulmones) y como reserva metabólica en la hematopoyesis y en la homeostasis del calcio. Existen dos compartimientos y dos tipos de hueso: Axial, constituido principalmente por la columna y las vértebras, en donde el hueso es de tipo trabecular, y Apendicular, correspondiente a los huesos largos y con hueso de tipo cortical. El hueso es un tejido conectivo mineralizado, compuesto por una parte no celular o material osteoide, la cual tiene dos fases (proteica y mineral) y otra parte celular (osteoblastos y osteoclastos). El tejido óseo está en proceso permanente de recambio, sin modificar su integridad anatómica y estructural. El recambio no se realiza simultáneamente en toda la superficie ósea sino únicamente en áreas predeterminadas, llamadas Unidades de Remodelamiento Oseo. El proceso de recambio óseo tiene varias etapas: activación, resorción, reversión, y formación. El concepto actual de "calidad ósea" se basa en conocimientos sobre la regulación mecánica de la eficiencia estructural ósea y las distintas maneras como se perturba su acción: hereditarias, mecánicas y endocrino-metabólicas. Se analizan los factores condicionantes para el aumento del recambio óseo durante la menopausia y las intervenciones para la prevención primaria de la enfermedad.

Palabras clave: Estructura ósea, recambio óseo, osteoblasto, osteoclasto, unidad de remodelamiento óseo, calidad ósea, osteoporosis postmenopáusica.

Abstract

Bone is a very active living tissue. Its principal functions are: support for the musculoskeletal system, protection for vital organs (brain, heart, lung) and metabolic reserve for hematopoiesis and calcium homeostasis. Bone is divided in two compartments and two types of tissue: Axial, mostly related to the spine and vertebrae, where bone is mostly trabecular, and Appendicular, related to the long bones of the extremities, mostly with cortical bone. Bone is a mineralized connective tissue with a noncellular portion which has two phases (proteiform and mineral) and a cellular phase (osteoblasts and osteoclasts). Bone tissue is in permanent remodeling process, with no modification of its anatomical or structural integrity. Bone remodeling does not simultaneously take place along the entire surface but specifically at predetermined areas called Bone Remodeling Units. The process has several phases: activation, resorption, reversion and formation. The current concept of "bone quality" is based on the knowledge about the mechanical regulation of bone structural efficiency and different ways of how its action is disturbed: hereditary, mechanical or endocrin-metabolic. Conditioning factors for increased bone remodeling after menopause and primary prevention interventions are presented.

Key words: Bone structure, bone remodeling, osteoblast, osteoclast, Bone Remodeling Unit, bone quality, postmenopausal osteoporosis.

 

1. Introducción

El hueso tiene tres funciones principales: mecánica o de sostén, la cual permite la inserción muscular y, por ende la locomoción; de protección de órganos vitales como el cerebro, corazón o pulmones, al igual que la médula ósea, y de tipo metabólica la cual permite la homeostasis de diferentes iones principalmente calcio y fósforo1 (Fig. 1).

Figura 1. Funciones principales del Hueso

• MECÁNICA
- Inserción muscular
- Locomoción

• PROTECCIÓN
- Órganos vitales
- Médula ósea

• METABÓLICA
- Homeostasis del calcio y fósforo

MATRIZ EXTRACELULAR

Fase orgánica                  Fase mineral
Colágeno 1
Prot. no Colágenas             Hidroxiapatita

CÉLULAS
Osteoblasto11
Osteocito
Osteoclasto

El hueso es un tejido muy activo, el cual permanentemente está eliminando tejido viejo (actividad resortiva o de remodelado) y formando tejido nuevo (actividad formativa o de modelado). El conjunto de estas actividades se conoce como recambio óseo y debe realizarse en una forma balanceada, de tal manera que a pesar de esta gran actividad metabólica, el hueso permanece con su integridad anatómica y estructural1.

El desacople del recambio óseo determina patologías óseas relacionadas con la función de soporte o de sostén. Si el balance es negativo determina una osteopatía fragilizante, como es la osteoporosis.

La función de soporte del hueso es efectiva en el sentido de mantener una buena calidad ósea. Esta es la consecuencia de diversos procesos que se inician con la percepción por parte de un sistema sensor de estímulos mecánicos (gravedad, actividad física), el cual en últimas, genera señales a las células que participan en el recambio óseo, con el fin de modificar en diferentes sentidos la síntesis del material óseo y su distribución espacial (arquitectura del hueso).

Para entender el funcionamiento normal del recambio óseo en lo que se refiere a la función de sostén y las enfermedades que se derivan de las alteraciones de estos mecanismos, es importante conocer la composición del hueso normal, las células involucradas en el recambio óseo, las fases de este recambio, el concepto de calidad ósea, las funciones del mecanostato, las situaciones que determinan su mal funcionamiento y el posible enfoque fisiopatológico.

2. Composición del hueso normal

El hueso es un tejido conectivo mineralizado, compuesto por una parte no celular (material osteoide), la cual a su vez presenta dos fases (proteica y mineral), y otra celular (Fig. 2).

Figura 2. Composición del tejido óseo

2.1. Componentes no celulares

2.1.1. La fase proteica está compuesta principalmente por colágeno (70% del peso seco) y el 95% de las proteínas. El colágeno es predominantemente tipo 1, el cual consiste en tres cadenas de polipéptidos dos a1 y una a2, que conforman estructura en helix.

La secuencia de cada cadena contiene glicina-X-Y en trímeros repetidos, donde X y Y son otros aminoácidos (los más comunes son la prolina y la hidroxiprolina). Las hélices son unidas por piridinolina y por deoxipiridinolina, las cuales son liberadas en el proceso de resorción. Las fibras de colágeno son la matriz para el depósito del mineral2.

Las otras proteínas no colágenas son la osteocalcina, de importancia en la formación de hueso nuevo, siendo su formación dependiente de las Vitaminas K y D, constituida por tres residuos gammacarboxiglutámicos las cuales le confieren afinidad por el calcio y capacidad reguladora durante la mineralización, es sintetizada por el osteoblasto, siendo sus niveles séricos un indicador de la actividad de estas células (actividad osteoblástica); y por el osteocito, al ser sometido a fuerzas mecánicas que estimulan la remodelación ósea.

La osteonectina, actúa como un complejo con la fosfatasa ácida que une colágeno, calcio e hidroxiapatita.

Las sialoglicoproteínas afectan la tasa de formación y el tamaño final de las fibras de colágeno. También participan factores de crecimiento, cuya acción se ejerce a nivel local2.

2.1.2. La fase mineral consiste en hidroxiapatita: Ca10(PO4)6(OH)2

2.2. Componentes celulares del hueso

2.2.1. Osteoblastos

Los osteoblastos son las células osteoformadoras al generar depósito activo de material osteoide. Se disponen en forma de capa epitelioide en la superficie ósea. Estas células tienen estructura poligonal y aplanada con múltiples prolongaciones en forma de huso. El núcleo se ubica en el lugar más alejado de la superficie ósea. El citoplasma es basófilo y contiene abundantes cuerpos de Golgi, vacuolas citoplasmáticas con precursores de matriz ósea y abundante retículo endoplásmico rugoso, lo cual la capacita para su gran actividad de síntesis proteica3.

Los osteoblastos sintetizan la mayoría de las proteínas encontradas en el hueso: colágeno tipo I, osteocalcina, osteonectina, osteopontina, proteoglicanos y proteínas morfogénicas del hueso. Además sintetiza fosfatasa alcalina y receptores de superficie para vitaminas, hormonas y citoquinas3. La osteopontina y la osteonectina se encargan de la adhesión celular.

Los osteoblastos tienen progenitores mesenquimatosos los cuales se diferencian en "unidades formadoras de colonias de fibroblastos" (CFU-F). La diferenciación se lleva a cabo en un microambiente especial donde participan diversas hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante beta (TGF- b), estimula la quimiotaxis de precursores de osteoblasto y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), activa el osteoblasto para formación de hueso.4

Las CFU-F tienen características histopatológicas de "formadoras de hueso", es decir son "fosfatasa alcalina positivas", productoras de colágeno I e incluso formadoras de nódulos calcificados en medios adecuados 4. Bajo el efecto de diferentes estímulos mediados por la interleuquina-6 (IL-6), la IL-11, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y la oncostatina M, se va diferenciando hasta llegar al osteoblasto maduro5.

El osteoblasto interviene en la mineralización, al generar materiales y el ambiente propicio para la precipitación de sales de fosfato de calcio. Este fenómeno se lleva a cabo por varios mecanismos1,3:

  1. Formación de vesículas de secreción rodeadas por membranas, en cuyo interior existe un microambiente propicio para la precipitación de las sales descritas;

  2. generación de estructuras "huecas", los cuales quedan después del ensamblaje longitudinal de las cadenas de colágeno tipo 1, las cuales son sitios para el proceso de nucleación (fase inicial del depósito de las sales),

  3. presencia de actividad de fosfatasa alcalina, la cual hidroliza e inactiva el pirofosfato, un potente inhibidor de la mineralización, además de ayudar a proveer el fosfato inorgánico en la reacción de mineralización,

  4. presencia de algunas proteínas morfogénicas óseas (BPM), las cuales ejercen su acción en osteoblastos a través de receptores que median efectos de hipertrofia e hiperplasia6. Algunas de estas proteínas tienen secuencias de aminoácidos de la superfamilia del TGF-b. La función de la BMP-1 está relacionada con las interacciones proteína-proteína y de la unión del calcio con la matriz osteoide6.

En la medida que el hueso se mineraliza el osteoblasto deja de tener actividad de síntesis de material osteoide y se convierte en osteocito el cual va quedando incluido en el hueso rígido y empieza a tener funciones de receptor de fuerzas externas principalmente determinadas por la actividad muscular.

Los osteoblastos juegan también un papel fundamental en la resorción ósea, dado que ésta se inicia gracias a la recepción de un mensaje a través de estímulos como el estrés mecánico o de moléculas como la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), las cuales estimulan dichas células para sintetizar la IL- 1b y la IL-6, además de prostaglandinas, capaces de activar los osteoclastos.

Los osteoblastos expresan también moléculas de adhesión: ICAM-1, V-CAM-1, LFA-3, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Las células T tienen capacidad de adherirse a los osteoblastos, ya que poseen los ligandos de dichas moléculas de adhesión: LFA-1, VLA-4 y el CD2, respectivamente7. La función de esta adhesión es la generación de señales de activación las cuales facilitan la producción de citoquinas, como la IL-1 y el TNF-a, en el contexto de procesos inflamatorios. Estas citoquinas a su vez pueden activar los osteoclastos, siendo esta una de las vías para la generación de osteopenia yuxtaarticular en procesos inflamatorios articulares como el que se presenta en artritis reumatoidea8. Algunos investigadores sugieren la presencia de citoquinas provenientes del sistema inmune, como factor coadyuvante en desarrollo de la osteoporosis postmenopáusica7.

2.2.2. Osteoclastos

Los osteoclastos son células que llevan a cabo la resorción de hueso viejo, a través de una activa digestión proteolítica. Son células grandes multinucleadas, parecidas a los macrófagos, cuyos precursores son macrófagos mononucleares (monocitos), los cuales son liberados a la sangre y captados en sitios de resorción ósea, fusionándose con otros y formando el osteoclasto. Esta célula en plena actividad forma túneles profundos en la superficie del hueso compacto, generando cavidades que son invadidas posteriormente por otras células endoteliales. Estos túneles se extienden a razón de 50 mm. por día9.

La acción del osteoclasto sobre el hueso se ejerce al crear un ambiente ácido y al excretar enzimas proteolíticas, además de tener actividad de fagocito sobre los detritos de la matriz ósea degradada. La acidificación de la zona en contacto con el hueso se debe a la acción de hidrogeniones, en forma similar como actúan los túbulos renales y las células parietales del estómago, donde intervienen bombas de protones y la acción de la anhidrasa carbónica1.

En el espacio extracelular se forman lisosomas secundarios donde se liberan enzimas proteolíticas como la colagenasa.

Luego de cumplir sus funciones el osteoclasto entra en apoptosis, por acción de diversas hormonas y citoquinas.

Los osteoblastos tienen progenitores mesenquimatosos los cuales son llamados "unidades de formación de colonias de granulocitos y macrófagos" (CFU-GM). La diferenciación se lleva a cabo en un microambiente especial donde participan diversas hormonas, factores de crecimiento y citoquinas.

Las CFU-GM evolucionan a monocito, macrófago y posteriormente a osteoclasto por la participación de IL-1, IL-3, IL-11, TNF-a, GM-CSF, M-CSF y el factor inhibitorio leucémico (LIF)10. Existe sinergismo entre la IL-3 y la IL-6 para la formación de precursores de osteoclastos y el incremento de la síntesis de GM-CSF. La presencia simultánea de un aumento de la IL-6 y la IL-1 lleva a una activación osteoclástica ex vivo, en cocultivo con osteoblastos10. Es evidente la interacción permanente osteoblasto-osteoclasto.

Además, la PTH induce la liberación de factores solubles estimulantes de la diferenciación osteoclástica como son el MSF, el GMSF y la IL-11, aumentando el número de precursores osteoclásticos1. Sin embargo, la PTH puede inducir la formación de hueso cuando se administra en forma intermitente a través de la liberación de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y el TGF-b1.

Como ya se había comentado la IL-6 es producida en respuesta a la PTH, vitamina D, la IL-1, y el TNF-a. El osteoblasto participa en la activación y reclutamiento de los osteoclastos, además de las células precursoras y estromales.

Los osteoclastos están desprovistos de receptores para Fc y complemento a diferencia de otros fagocitos mononucleares que si los poseen. Tienen receptores para calcitonina y estrógenos, pero no para PTH o Vitamina D31. La calcitonina es un potente inhibidor de su acción aunque su efecto es transitorio quizá por mecanismo de regulación baja que se ejerce sobre el mRNA. La calcitonina produce contracción de la membrana celular, disolución de osteoclasto maduro en células mononuclear, además de inhibir la diferenciación de precursores1.

En los precursores de osteoclasto y en los osteoclastos también se expresa el receptor activador del factor nuclear kB (RANK), el cual, si es estimulado por su ligando, induce la diferenciación y activación de estas células8. Estas reacciones son de importancia para entender la relación entre enfermedad inflamatoria y aumento de la resorción ósea.  

 

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