REVISTA DE MENOPAUSIA 

 

Estudios clínicos

Dada la mayor prevalencia de E.A. en mujeres que en hombres, se puede establecer una relación con el declive de los niveles estrogénicos en la mujer a medida que avanza en edad. Los hombres mayores mantienen niveles elevados de estrógenos mediante la conversión desde testosterona. Existen tres asociaciones entre niveles bajos de estrógenos y deterioro cerebral: 1) la asociación de Enfermedad Cardíaca Coronaria (ECC), fractura de cadera y bajo peso corporal en mujeres con EA; 2) La correlación entre niveles bajos de estrógenos endógenos y mujeres postmenopáusicas de peso corporal bajo y 3) Riesgo menor de ECC y de fracturas de cadera en usuarias de TRE.

Estudios clínicos epidemiológicos recientes han fortalecido la hipótesis de esa acción benéfica. Pero aún en tales estudios epidemiológicos los resultados favorables se sitúan en el rango de "moderados" y no puede excluirse la posibilidad de que sesgos de observación sean los responsables de los resultados obtenidos. Se necesitan aún estudios aleatorizados, más precisos y de intervención primaria para ratificar tales hallazgos. Actualmente se adelantan estudios tales como el de Iniciativas de Salud de la Mujer (Women's Health Initiative- WHI), auspiciado por el

Estudio de Cohorte de Mannhattan. Tang y colaboradores17 encontraron 167 casos de E.A. entre 1124 mujeres de edad avanzada quienes no sufrían de demencia, en un período de cinco años, en una comunidad basada en la cohorte de Mannhattan. Las usuarias de estrógenos tuvieron una disminución del riesgo de E.A. en 60% (RM=0.40, IC95%, 0.22-0.85, y la edad al primer síntoma fue significativamente más tardía entre las usuarias de estrógeno quienes desarrollaron E.A. que entre las nunca-usuarias.

Estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento. Kawas y cols18 hallaron 34 casos de E.A. entre 472 mujeres de edad avanzada, quienes participaron en el estudio y fueron seguidas hasta por 16 años. El RR de E.A. entre quienes alguna vez recibieron TRE oral o transdérmica, comparado con el de las nunca-usuarias, se redujo a la mitad (RM=0.46).

Debe anotarse que estos cuatro estudios longitudinales, son observacionales y que el efecto benéfico de los estrógenos para la prevención de la E.A. aún tendrá que establecerse mediante estudios aleastorizados y controlados. Sólo así podrán resolverse los sesgos atribuibles a factores diversos, tales como, por ejemplo las diferencias entre pacientes usuarias y no-usuarias habituales de TRE.

Los estudios actuales permiten concluir que la eficacia de los estrógenos sobre la E.A. tiene las siguientes características: (Paganini-Hill-19, Birge,14)

Son eficaces en algunas pacientes.

Son muy eficaces en mujeres con demencia leve o moderada.

Mejoran las funciones cognoscitivas de memoria, orientación en tiempo y espacio y capacidad de cálculo.

Mejoran la interacción social y el desempeño de las actividades diarias.

Instituto Nacional de Salud (NIH) de los EE.UU.

La Figura 2 ilustra diversos estudios epidemiológicos sobre TRE y E.A. y los autores y hallazgos correspondientes.

Figura 2. TRE y enfermedad de Alzheimer. Estudios Epidemiológicos

Tomada de Paganini-Hill15

La evidencia epidemiológica muestra reducción significativa el riesgo de E.A. en mujeres postmenopáusicas quienes reciben TRE. De los 10 estudios presentados en la figura todos menos uno estimaron que el RR de EA era cuando menos un 35% menor que en no usuarias.

Cuatro de esos estudios merecen mencionarse:

Estudio Mundial de Cohorte. Incluyó 8877 mujeres quienes informaron acerca de la TRE recibida al inscribirse en la cohorte en 1980. En 1995 se encontró que 248 de las 3760 mujeres participantes tenían E.A. como causa de muerte. La TRE redujo el riesgo de E.A. en un 35% (Razón de momios (RM)= 0.65, IC 95% 0.49-0.88.

Estudio de Seatle. Brenner y cols16 compararon los registros de farmacia en 107 casos de E.A. y 120 controles de igual edad. No encontraron asociación entre riesgo de E.A. y el no-uso de estrógenos (RM=1.1, IC95% 0.6-1.8), el riesgo disminuyó en un 30% (RM=0.7 IC93% 0.4-1.5) entre las usuarias de estrógenos.

Estudio de Cohorte de Mannhattan. Tang y colaboradores17 encontraron 167 casos de E.A. entre 1124 mujeres de edad avanzada quienes no sufrían de demencia, en un período de cinco años, en una comunidad basada en la cohorte de Mannhattan. Las usuarias de estrógenos tuvieron una disminución del riesgo de E.A. en 60% (RM=0.40, IC95%, 0.22-0.85, y la edad al primer síntoma fue significativamente más tardía entre las usuarias de estrógeno quienes desarrollaron E.A. que entre las nunca-usuarias.

Estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento. Kawas y cols18 hallaron 34 casos de E.A. entre 472 mujeres de edad avanzada, quienes participaron en el estudio y fueron seguidas hasta por 16 años. El RR de E.A. entre quienes alguna vez recibieron TRE oral o transdérmica, comparado con el de las nunca-usuarias, se redujo a la mitad (RM=0.46).

Debe anotarse que estos cuatro estudios longitudinales, son observacionales y que el efecto benéfico de los estrógenos para la prevención de la E.A. aún tendrá que establecerse mediante estudios aleastorizados y controlados. Sólo así podrán resolverse los sesgos atribuibles a factores diversos, tales como, por ejemplo las diferencias entre pacientes usuarias y no-usuarias habituales de TRE.

Los estudios actuales permiten concluir que la eficacia de los estrógenos sobre la E.A. tiene las siguientes características: (Paganini-Hill-19, Birge,14)

Son eficaces en algunas pacientes.

Son muy eficaces en mujeres con demencia leve o moderada.

Mejoran las funciones cognoscitivas de memoria, orientación en tiempo y espacio y capacidad de cálculo.

Mejoran la interacción social y el desempeño de las actividades diarias.

El efecto benéfico es directamente proporcional a las dosis del compuesto y a la duración del tiempo de uso.

El efecto se anula a la interrupción del tratamiento.

De todas maneras, merece consideración especial la gran importancia médico social generada por los estudios que muestran el efecto benéfico de los estrógenos sobre el cerebro, dada la magnitud del problema y la posible disminución del riesgo en 1/3 a 1/2 en las mujeres bajo TRE. Mientras los estudios en progreso confirman los resultados benéficos logrados, los médicos y sus pacientes deben decidir si iniciar o no, o continuar la TRE, con base en los conocimientos actuales. Igualmente, al establecer la relación riesgo/beneficio de la TRE, se debe considerar la posibilidad de que los estrógenos pueden retardar o prevenir el inicio de la E.A. frente a los posibles efectos adversos de la terapia.

Testosterona y Alzheimer

La observación clínica de que los hombres entre 60 y 70 años presentan E.A. con menos frecuencia, frente a la mujeres de esas mismas edades, condujo al hallazgo de que a los 84 años ambos grupos están afectados por igual. Puesto que los hombres secretan típicamente más de tres andrógenos (testosterona, metiltestosterona y epitestosterona) que las mujeres, se ha sugerido una posible neuroprotección en los varones para desarrollar E.A.

Actualmente existe poca información sobre los efectos de los andrógenos en el cerebro. Se ha encontrado, por ejemplo, que los andrógenos previenen la fosforilación de tau, uno de los hallazgos mas típicos de la E.A., mientras que los estrógenos no lo logran. Se ha encontrado, también, que la testosterona disminuye la secreción de beta-amiloide en neuronas N2a de rata. Los autores de este estudio proponen que la testosterona es aromatizada a estrógenos y actúa a través de

receptores estrogénicos. Y concluyen que los efectos de los andrógenos en el cerebro son mediados por estrógenos.

En otro estudio, Morri Gelfand, presidente electo de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS), encontró, mediante un proceso enzimático y el uso de neuronas humanas, que la acción neuroprotectora de los andrógenos es mediada a través del receptor androgénico.

De interés clínico ha sido también el hallazgo de que las concentraciones de testosterona libre son menores en hombres con E.A.20 Existe gran expectativa por los estudios con peso evidencial importante, para analizar a fondo este interesante aspecto del manejo de la E.A.

 

Referencias Bibliográficas

  1. Jorm, AF, Korten AE, Henderson AF. The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatr Scandin. 1987; 76: 465-79.

  2. Henderson VH. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Azheimer´s disease. Neurology 1997; 48(Suppl 7): S27-S35.

  3. Vane JR, Botting RM. Antiinflamatory drugs and their mechanism of action Inflamm Res 1998 Oct; 47 Suppl 2: 578-87.

  4. Zuccala G, Onder G, Pedonec M et al. Dose-relarted impact of alcohol consumption on cognitive function in advanced age:results of a multicenter survey. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25(12): 1743-8.

  5. Simons M, Keller P, Dichgands J et al. Cholesterol and Alzheimer´s Disease: is there a link?. Neurology 2001; 57(6):1089-93.

  6. Golde TE, Eckman TB. Cholesterol modulation as an emerging strategy for the treatment of Alzheimer´s Disease. Drug Discov Today 2001 Oct 15; 6(20): 1049-55.

  7. Kipivelto M, Helkala E, Laakso MP et al. Midlife vascular risk factor and Alzheimer´s disease in later life: longuitudinal population based study. BMJ 2001; 322: 1447-51.

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  9. Su JH, Cummings BJ, Cotman CW. Plaque biogenesis in brain aging and Alzheimer's Disease II Progessive transformation and developemental sequence of dystrophie neurities. Acta Neuropathol (BERL) 1998 Nov; 96(5): 463-71.

  10. Ishii K et al. Cerebral glucose metabolism in patients with frontotemporal dementia. J. Nuel Med 1998 Nov; 39(11): 1875-8.

  11. Fox N, Crum WR. Imaging of onset and progression of Alzheimer´s Disease with voxel-compression mapping of serial magnetic resonance images. Lancet 2001 Jul 21; 358(927): 201-5.

  12. Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression. Neurology 1997; 48 (Suppl 7): S16-S20.

  13. Sherwin BB. Estrogen effects on cognition in menopausal women. Neurology 1997; 48 (Suppl 7): S21-S26.

  14. Birge SJ. The role of estrogen in the treatment of Alzheimer´s disease. Neurology 1997; 48 (Suppl 7): S36-S41.

  15. Paganini-Hill A. La Enfermedad de Alzheimer, mujeres y la terapia de reemplazo de estrógenos.Current concepts in gynecology 1999 Sept; 1(3): 14-20.

  16. Brenner DE, Kukull WA, Stergachis A y cols. Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzheimer´s Disease: a population-based case-control study. Am J Epidemiol 1994; 140: 262-7.

  17. Tang M-X, Jacobs D, Stem Y et al. Effect of estrogen during menopause on risk and age of onset of Alzheimer´s Disease Lancet 1996; 348: 429-432.

  18. Kawas C, Resnick S, Morrison A y cols. A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer´s Disease:the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology 1997; 48: 1517-1521.

  19. Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer´s Disease in women.Arch Int Med 1996; 156: 2213-2217.

  20. Hogervost E, Williams J. Serum total testosterone is lower in men with Alzheimer´s Disease. Neuroendocrinol Lett 2001 Jun; 22(3): 163-8.

  21. Kosik KS. The molecular and celular biology of Tau Brain Pathol 1993 Jan; 3(1): 39-43 review.

  22. Gomez-Ramos P, Moran MA. Ultrastrutural aspects of neurofibrillary tangle formation in aging and Alz. Disease Micrsc Res Tech 1998 Oct 1; 43(1): 49-58.

 

 

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