REVISTA DE MENOPAUSIA 

Efecto de las progestinas sobre el dolor precordial y la isquemia del miocardio

En los últimos años, ha sido evidente que los estrógenos poseen propiedades antiisquémicas y antianginosas. Nosotros hemos demostrado que la administración aguda y crónica de 17 b estradiol mejora la isquemia del miocardio inducida por el ejercicio en pacientes menopáusicas con enfermedad arterial coronaria y mejoran el dolor precordial en mujeres con angina y arteriogramas coronarios normales. La pregunta que surge es si estos efectos benéficos de los estrógenos pueden ser afectados por la adición de progestinas.

Nosotros, también hemos demostrado que la adición de acetato de noretisterona bloquea las propiedades antianginosas del 17 b estradiol en pacientes con síndrome X y pueden aún empeorar los síntomas en esos pacientes¹⁷. Recientemente hemos reportado cómo la adición de progesterona (45 mg/día) o AMP (100mg/día) al 17 b estradiol no agravó la isquemia miocárdica inducida por el ejercicio en 18 mujeres posmenopáusicas con enfermedad arterial coronaria. No se encontraron diferencias entre la línea de base y la administración de 17 b estradiol mas AMP en tiempo de depresión de 1 mm del segmento ST o tiempo de ejercicio, mientras la progesterona vaginal, posteriormente mejoraba ambos parámetros.

El presente estudio demuestra que en pacientes menopáusicas con enfermedad vascular coronaria, la adición cíclica de progesterona natural a la TRE aumenta los beneficios de la terapia estrogénica sobre la isquemia del miocardio inducida por el ejercicio, mientras que la adición de acetato de medroxiprogesterona cíclica, no tiene ese efecto benéfico. Más recientemente hemos mostrado que, en pacientes quienes reciben terapia de reemplazo con estrógenos conjugados equinos, cuando se agrega acetato de medroxiprogesterona continua, mejora la acción del ejercicio, más que con el régimen cíclico. Por lo tanto, parece que en pacientes con enfermedad cardiovascular demostrada y en aquellas con riesgo cardiovascular aumentado, son preferibles las progestinas menos androgénicas, administradas en un esquema combinado continuo. Aunque algunos estudios han demostrado que la progesterona administrada por vía vaginal aumenta los efectos benéficos de los estrógenos, esos datos no pueden ser trasladados a la progesterona micronizada, puesto que ésta última tiene un paso importante por el hígado.

Efecto del uso de los estrógenos y las progestinas sobre el riesgo de la enfermedad cardiovascular

Hay amplia evidencia, la cual sugiere que la TRE después de la menopausia puede proveer protección contra la enfermedad cardíaca y posiblemente, contra la enfermedad vascular cerebral. El beneficio más sustancial, es la reducción de 35-50% en la mortalidad y morbilidad cardiovascular, observado en las usuarias actuales de estrógenos. Pocos estudios epidemiológicos han investigado el efecto de la adición de progesterona a la terapia de estrógenos, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Nachtingall y col., reportaron 68% de reducción en el riesgo de infarto del miocardio en mujeres con estrógenos y progesterona cíclica, comparada con mujeres quienes recibieron placebo¹⁸. Falkeborn y col., encontraron que en mujeres en quienes se había prescrito una combinación de estrógenos-progesterona, tenían una reducción de 50% en el riesgo de infarto del miocardio, comparado con las mujeres de la población general, mientras que la reducción del riesgo en mujeres que recibieron solo estrógenos, fue 26%¹⁹. De manera similar, Patí y col., reportaron una reducción en el riesgo de infarto del miocardio en mujeres recibiendo estrógenos solos (RR 0.69) o estrógenos-progesterona combinados (RR 0.68), comparadas con no usuarias²⁰. El reporte de un seguimiento de 16 años en 59.337 mujeres incluidas en el estudio de las enfermeras de Boston, sugiere que aquellas quienes corrientemente tomaron estrógenos y progestinas (más comúnmente acetato de medroxiprogesterona) tenían una reducción significante de su riesgo de enfermedad cardíaca⁵. En este estudio, se encontró que las mujeres que tomaron estrógenos con progestinas tenían una reducción de 61% en el riego de un evento coronario mayor, comparado con mujeres que nunca usaron terapia de reemplazo hormonal. Estos resultados fueron confirmados por el reporte de 20 años de seguimiento del mismo estudio, mostrando consistentemente, un efecto cardioprotector de la TRH. Basados en esos resultados, parece concebible decir que el riesgo de eventos coronarios mayores es sustancialmente reducido por la TRH combinada y que las progestinas no disminuyen el efecto cardioprotector de los estrógenos. Todos estos estudios han sido realizados en mujeres sanas y por lo tanto el efecto de la adición de progestinas a los estrógenos en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular puede ser diferente debido a los efectos de las progestinas sobre el perfil lipídico y las funciones vasculares.

Los resultados del estudio HERS (Heart and Estrogen-progestin Replacement Study) adicionaron datos críticos sobre el efecto de la TRH para prevención secundaria en mujeres con enfermedad arterial coronaria²¹. La finalidad del estudio fue evaluar si el tratamiento diario con ECE (0.625 mg) y AMP (2.5 mg) podían reducir los eventos coronarios en mujeres con enfermedad arterial coronaria esta blecida. El estudio, el cual incluyó 2763 mujeres posmenopáusicas con edad promedio de 66.7 años no mostró ningún efecto protector de la TRH con relación a eventos cardiovasculares en mujeres con enfermedad arterial coronaria, seguida de un posible incremento en la incidencia de eventos coronarios agudos durante el primer año de la terapia hormonal. En general, hubo 172 infartos del miocardio en el grupo tratado con hormonas y 176 en el grupo placebo, con un aumento de la incidencia (análisis post - hoc) de eventos en el grupo de hormonas durante el primer año y una clara tendencia de disminución de eventos cardíacos con el tratamiento después de dos años. El estudio confirmó el aumento de incidencia de trombosis venosa profunda con el uso de TRH, aunque no se observó diferencia alguna en el número de eventos tromboembólicos. Los autores concluyeron que la terapia combinada estrógenos-progestinas no reduce el riesgo de eventos coronarios en mujeres postmenopáusicas con enfermedad arterial coronaria restablecida, pero que la continuación del uso en mujeres que ya están tomando esta terapia, podría ser benéfica.

El estudio, sin embargo, adolece de varios problemas metodológicos y estadísticos, los cuales hacen difícil su interpretación y sus conclusiones no muy útiles para la práctica clínica. El primer problema con el estudio, es la relativa avanzada edad de la población incluída (67.5 años). No es común iniciar con TRH en mujeres a esta edad. La preocupación con el estudio, es que aún siendo realizado en una población relativamente grande, no tiene suficiente poder estadístico para detectar diferencias significativas entre los pacientes asignados a terapia de reemplazo o placebo. El tamaño de la muestras fue determinado por cálculos de poder basados en suposiciones, las cuales resultaron posteriormente erróneas. Indudablemente, el tamaño de la muestra del estudio fue calculado sobre la base de una tasa de eventos de un 5% anual en el grupo placebo, mientras que la tasa de eventos observada en este grupo fue de 3.3%, lo cual hace insuficientes los estimados estadísticos, puesto que con tal tasa de eventos, el tamaño de la muestra debería haber sido por lo menos el doble de la del estudio. Otro problema importante es la relativamente corta duración del estudio. Según el protocolo, la duración estimada del estudio debería ser 4.75 años, mientras el estudio fue interrumpido, sin una clara explicación, a los 4.1 años, cuando había una clara tendencia hacia la reducción en eventos cardiacos en el grupo con tratamiento hormonal. Si el estudio hubiera continuado hasta la duración planeada, hubiera probablemente mostrado una reducción en la ocurrencia de eventos coronarios en los pacientes con tratamiento hormonal. El aumento de eventos cardiovasculares reportados durante el primer año en el grupo de tratamiento hormonal no tiene relevancia, puesto que fue un análisis post hoc y el estudio no fue diseñado para detectar ese efecto. Además, este aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares durante el primer año, puede ser atribuido más a una muy baja tasa de eventos en el grupo placebo que a un aumento de la incidencia en el grupo de terapia hormonal. Informes recientes de los investigadores del grupo HERS sugieren que las mujeres que toman estatinas al comienzo del estudio, no muestran ningún aumento en eventos cardiovasculares durante el primer año de la terapia, sugiriendo que en mujeres bajo TRH las estatinas pueden ser administradas con confianza.

Se necesitan estudios posteriores para evaluar el efecto de la TRH sobre el pronóstico cardiovascular. Afortunadamente otros estudios aleatorizados evaluarán el efecto de la terapia de estrógenos y estrógenos-progestinas sobre eventos cardiovasculares en mujeres menopáusicas. Hasta tanto esos estudios no se completen no podremos ver la TRH con entusiasmo pero tampoco con temor.

Conclusiones

Los datos disponibles hasta este momento sobre el efecto cardiovascular de las progestinas sugieren que el efecto de la adición de progestinas a la TRE, puede ser diferente, dependiendo del tipo, la dosis y la ruta de administración de la progestina. Algunas progestinas pueden antagonizar el efecto favorable de los estrógenos. Además el esquema de administración (continuo o cíclico) puede influir en el efecto cardiovascular de las hormonas y es, por lo tanto, posible que hormonas similares tengan diferentes efectos, de acuerdo con el esquema de administración.

Mientras que en las mujeres menopáusicas sin riesgo, para eventos coronarios se puede administrar con confianza cualquier progestina, en las mujeres menopáusicas a riesgo de enfermedad arterial coronaria, las progestinas menos androgénicas y la progesterona natural, parecen ser los agentes de elección, si se quiere evitar un efecto perjudicial de las progestinas androgénicas.

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