REVISTA DE MENOPAUSIA

6. Efecto serm sobre el sistema cardiovacular (a y b)

El trabajo de Walsh y cols.,⁶ realizado en ocho centros en los Estados Unidos, es un estudio doble-ciego, aleatorizado, paralelo, sobre el efecto de raloxifeno en 390 mujeres posmenopáusicas saludables, asignadas al azar a uno de cuatro esquemas de tratamiento: raloxifeno 60 mg/día, raloxifeno, 120 mg/día; THS (estrógenos conjugados equinos, 0.625 mg/día y acetato de medroxiprogesterona, 2.5 mg/día) o placebo. El objetivo era medir los cambios, en porcentajes, a partir de la línea media, en los niveles de lípidos y parámetros de coagulación, después de 3 y 6 meses de tratamiento. Al final de los 6 meses de tratamiento, se observó lo siguiente (Figura 3).

Figura 3. Porcentaje promedio de variación de parámetros del perfil lipídico y fibrinógeno,
en mujeres postmenopáusicas sanas, bajo tratamiento con raloxifeno, THR o placebo.

LDL Duración Tratamiento Triglicéridos Duración Tratamiento HDL Duración Tratamiento Fibrinógeno Duración Tratamiento Comparadas con placebo, ambas dosis de Raloxifeno bajaron, significativamente, el HDL en 12% (P < .001), similar a la reducción del 14% con THR  (P < .001). Raloxifeno no cambió significativamente el HDL, ni los triglicéridos. En cambio, la THR aumentó el HDL en 11% y los triglicéridos en 20% (para ambos, P < .001). Además, Raloxifeno disminuyó significativamente el fibrinógeno en 12-14% (P < .001), diferente de THR, la cual no mostró ningún efecto sobre él. Tomado de: Walsh BW y col. JAMA, 1998;279:1445-51

Utilizando datos de este mismo trabajo y de otros de varios autores^7-9 Walsh analiza en forma comparativa con tamoxifeno y con THS los efectos de raloxifeno descritos previamente. (Tabla 1)

Tabla 1. Comparación de los efectos del raloxifeno, tamoxifeno y THS sobre
marcadores de riesgo cardiovascular en mujeres posmenopáusicas sanas.

a: cambios estadísticos significativos
b: datos del estudio de Grey y col. (post 6 meses de tratamiento)

Se observa un efecto supresor similar de los tres compuestos sobre LDL y un mayor aumento de HDL y HDL₂ por THS en comparación con tamoxifeno y raloxifeno. La THS aumentó significativamente los triglicéridos y produjo sobre el fibrinógeno un efecto supresor significativamente inferior al del tamoxifeno y raloxifeno.

En cuanto a efectos colaterales adversos, los más frecuentes en el estudio de Walsh y col., fueron: sangrado vaginal, congestión mamaria y oleadas de calor (Tabla 2).

Tabla 2. Incidencia de sangrado vaginal, congestión mamaria, oleadas de
calor y de interrupciones del tratamiento por estas causas (en porcentaje)

Las oleadas de calor fueron el efecto adverso más frecuente en el grupo con raloxifeno (22% en el grupo con 120 mg/día). La incidencia de sangrado vaginal en el grupo con THS, fue de 45%, significativamente mayor que en el grupo con raloxifeno y que en el grupo con placebo. Las interrupciones del tratamiento por el sangrado vaginal fueron de 9%. El abandono por las oleadas de calor por raloxifeno fue mínimo.

Del estudio de Walsh y col. se concluye que el SERM raloxifeno, modifica favorablemente varios lípidos séricos y factores de coagulación, marcadores de riesgo cardiovascular, en mujeres posmenopáusicas sanas. En su gran mayoría, la respuesta reprodujo la observada con THS, aunque no necesariamente de la misma magnitud. El patrón de respuesta con raloxifeno se asimiló más al del tamoxifeno que al de THR, excepto por el agonismo endometrial de tamoxifeno. Se plantea, también, la posibilidad de que el raloxifeno, a dosis de 60 a 120 mg/día, reduzca sustancialmente el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. Una respuesta concluyente necesitará, muy seguramente de estudios clínicos con eventos cardiovasculares específicos como objetivo final.

El estudio de Davies y cols.¹⁰ analiza, igualmente, diferentes efectos colaterales en pacientes quienes recibían THS, raloxifeno o placebo. Los resultados son similares a los escritos en el trabajo de Walsh y cols., antes mencionado. (Figura 4)

Figura 4. Incidencia de congestión mamaria y sangrado vaginal en pacientes tratadas
con raloxifeno, estrógenos, THR y placebo o con THR cíclica, THR combinada
continua, estrógenos, raloxifeno y placebo, respectivamente.

Tomado de: Davies GC. Obstet Gynec. 1999;93:558-65

7. El estudio RUTH

Con el propósito de evaluar aspectos cardiovasculares específicos del raloxifeno, la compañía Eli Lilly ha lanzado el estudio RUTH (Raloxifene Use for The Heart).

Los objetivos primarios del estudio RUTH, el cual tendrá una Fase 3 larga, son el infarto cardiaco y la muerte por enfermedad coronaria. Entre los objetivos secundarios están: la mortalidad por todas las causas y por causas cardiovasculares, la morbilidad de origen miocárdico y las hospitalizaciones por angina inestable, cáncer mamario y accidentes cerebrovasculares o por fracturas. Los resultados del estudio RUTH tardarán varios años para conocerse.

8. La controversia continúa: El estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study.)

Los efectos cardiovasculares benéficos de la THS convencional con estrógenos y progestágenos y también con el uso de los SERM, han logrado amplia aceptación^{11- 13}.

No obstante mientras los médicos debaten la THS, persiste una importante inquietud: cuándo y bajo qué circunstancias prescribir la THR en mujeres perimenopáusicas. La controversia ha sido recientemente reactivada de acuerdo con los resultados del estudio HERS, un estudio clínico prospectivo, el cual duró cuatro años y no demostró ningún efecto cardiovascular benéfico en la prevención secundaria por los estrógenos. De hecho, el estudio llamó la atención sobre posibles efectos cardiovasculares negativos tempranos y benéficos tardíos de los estrógenos/progestágenos.

En contra de lo esperado, la combinación estrógenos conjugados equinos y progesterona aumentó la incidencia de enfermedad coronaria durante el primer año, entretanto, en los años 2-5, el grupo placebo aumentó la incidencia de la citada enfermedad, lo cual llevó a los investigadores a suponer la existencia de un efecto

de los estrógenos inmediato protrombótico, pro arrítmico o proisquémico, el cual es superado por los efectos benéficos para la prevención, a más largo plazo, del progreso de la arteriosclerosis subyacente, quizás como resultante del perfil lipídico mejorado.

La terapia estrógenos/progestágenos aumentó la tasa de litiasis biliar y los eventos tromboembólicos y pulmonares ocurrieron tres veces más frecuentemente.

Los resultados contradictorios del estudio HERS plantean la necesidad de la evaluación cautelosa necesaria en los estudios observacionales y la importancia de los ensayos clínicos controlados.