REVISTA DE MENOPAUSIA

Otro aspecto que se debe evaluar antes de indicar terapia hormonal de reemplazo es el riesgo de cáncer de mama. Aunque no existan estudios que sugieran que los estrógenos deterioran el riesgo en mujeres portadoras de cáncer de mama tratado, es mejor no indicarlo hasta que tengamos investigaciones concluyentes. DiSaia en estudios con poco número de casos y cortos períodos de seguimiento no ha encontrado deterioro del riesgo en mujeres con cáncer de mama a las cuales les ha administrado estrógenos^11-12. En las mujeres que tienen antecedentes de cáncer de mama, en algún familiar de primer grado, es conveniente evitar la terapia estrogénica por el mayor riesgo que tienen estas pacientes¹³.

La gran variabilidad de los niveles hormonales en las mujeres perimenopáusicas, aún con ciclos regulares, hacen que las determinaciones de estradiol y FSH sean poco confiables para definir la situación ovárica y por lo tanto no las utilizamos¹⁴. Santoro en un grupo de mujeres en la transición menopáusica realizó mediciones hormonales diarias, observando hipergonadotropismo, disminución de la secreción de progesterona en la fase luteal y períodos de hiperestrogenismo¹⁵. Es por ello que las mediciones de los niveles plasmáticos de hormonas las utilizamos sólo para el diagnóstico de menopausia precoz.

En la primera evaluación es necesario también descartar una serie de condiciones Tabla 2, además del cáncer de mama, que contraindican la terapia de reemplazo¹⁶. La mayoría de estas contraindicaciones no tienen una sólida base científica, sino que están avaladas por ser complicaciones de la terapia estrogénica, en especial con los anticonceptivos orales por ejemplo, la información disponible actualmente es que la THR aumenta el riesgo de presentar enfermedad tromboembólica; no existen estudios que muestren que las pacientes con este tipo de enfermedad tengan mayor riesgo al recibir THR. (Hay mayores riesgos informados en el estudio HERS, ¿cuál es su opinión?)

Tabla 2. Contraindicaciones para la Terapia Hormonal de Reemplazo

Es fundamental discutir con la paciente sus hábitos de vida, ya que estos pueden afectar fuertemente nuestros objetivos terapéuticos. Se le indica que a lo menos ingiera dos tazas de leche diarias, para garantizar un mínimo de calcio, y que aumente su actividad física al menos en treinta minutos de caminata, cuatro días a la semana, para disminuir los factores de riesgo cardiovascular y mejorar la masa ósea¹⁷. Igualmente debemos aconsejar el abandono del hábito del tabaco, ya que éste incrementa el riesgo de enfermedades crónicas y además aumenta la depuración (clearance) plasmática de los estrógenos, lo que se refleja en que las fumadoras que usan THR tienen menores niveles plasmáticos de estrógenos que las no fumadoras¹⁸. Un último aspecto a considerar es la obesidad; en nuestra población es extremadamente prevalente; en un estudio que realizamos en mujeres trabajadoras de 45 a 49 años de edad encontramos que el sobrepeso y obesidad afectaban al 70.9% (Enviado a publicación a Menopause). El exceso de peso preocupa a la paciente principalmente por el aspecto estético, pero debemos sensibilizarla para que tome conciencia del efecto que tiene sobre la salud; Losonczy encontró que en las obesas aumenta en treinta por ciento la mortalidad¹⁹. Bajar 10% de peso en una obesa implica disminuir significativamente la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia, cambios que se reflejan en menor incidencia de enfermedad coronaria, enfermedades cerebrovasculares e incremento de la expectativa de vida²⁰.

En la primera consulta hacemos la evaluación sintomática con la escala de Greene; si hay compromiso de calidad de vida o la paciente trae exámenes que nos indican que la terapia tendrá más beneficios que riesgos, sugerimos iniciar el tratamiento. La paciente debe entender los beneficios y riesgo, explicándole claramente las razones médicas que hacen conveniente la THR. La decisión final es de ella.

Si la paciente no requiere terapia la citaremos a control en un año, informándole de las molestias atribuibles al climaterio y advirtiéndole la posibilidad que pueden aparecer algunos de estos síntomas durante el período de observación. Al año controlamos su masa ósea con Ultrasonografía (densitometría) de falange, que por su bajo coeficiente de variación, permite seguimientos anuales²¹; si se utiliza la densitometría por DEXA el control debe ser aproximadamente a los dos años. Si se comprueba una pérdida ósea superior al 2% anual deberíamos indicarle hormonas, alendronatos o ambos²².

En aquellos casos en que la mujer rechace la terapia estrogénica o exista una contraindicación, podremos tratar los trastornos de ánimo con fluoxetina, las dislipidemias con estatinas o la pérdida ósea con alendronato y calcio²³. Siempre hay alternativas.

La indicación de la terapia de reemplazo hormonal

En la Fig 2 mostramos las pautas terapéuticas, señalando las diferentes conductas según la respuesta que tenga la paciente al tratamiento. Iniciamos la terapia con 0.625 mg de estrógenos conjugados todos los días, agregando 5 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 12 a 14 días. Preferimos utilizar estrógenos conjugados, en lugar de estradiol oral, por su largo tiempo de uso clínico, porque la mayoría de las investigaciones que señalan los efectos positivos de la THR están realizados con este tipo de estrógenos y porque tienen mejor tolerancia²⁴.

Figura 2. Pautas terapéuticas

Los progestágenos pueden inducir síntomas similares al síndrome premenstrual²⁵, razón por la cual en pacientes severamente deprimidas, ocasionalmente preferimos indicarles, aunque exista útero, estrógenos solos en los dos o tres primeros meses. No existe base científica para el uso de progesterona en las pacientes histerectomizadas²⁶. En aquellas, que no deseen tener sangrados vaginales podemos indicar la asociación continua de estrógeno y progesterona; esta alternativa no la aconsejamos en mujeres jóvenes porque presentan una alta incidencia de sangrados irregulares²⁷.

En mujeres jóvenes, cercanas a los cuarenta años, que presenten bochornos y/o trastornos del ánimo, el uso de estrógenos transdérmicos durante seis meses puede ser adecuado, ya que atenúa las oscilaciones propias de la transición menopáusica; incluso en aquellas con ciclos irregulares el uso de estrógenos transdérmicos puede regularizarlos una vez suspendidos²⁸. Si estas mujeres vuelven a presentar sintomatología una vez suspendida la terapia, es el momento de iniciar la terapia hormonal en forma definitiva.

Los andrógenos asociados a los estrógenos son una excelente alternativa para iniciar el tratamiento a pacientes con síntomas climatéricos severos, especialmente en aquellas que han sido ooforectomizadas²⁹; les prescribimos durante uno a tres meses y luego cambiamos a las terapias convencionales.

Los anticonceptivos orales en esta etapa de la vida se indican poco por el temor, tanto de los médicos como de las usuarias, a que aumenten el riesgo de enfermedad cardiovascular; sin embargo, los anticonceptivos con bajo contenido de estrógenos han demostrado ser seguros y efectivos en mujeres mayores de 40 años, evitando no sólo los embarazos no deseados y su secuencia de riesgos materno-fetales, sino también los sangrados perimenopáusicos, la dismenorrea, la pérdida de masa ósea y el riesgo de cáncer endometrial y ovárico³⁰.

Una situación especial es la mujer con alto riesgo de cáncer de mama. El Instrumento para la Evaluación del Riesgo de Cáncer de Mama desarrollado por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. (http://bcra. nci.nih.gov/brc/) nos permite detectar a aquellas mujeres con mayor riesgo.

Se considera expuesta la mujer que tenga más de 1.6% de probabilidad de desarrollar cáncer en los próximos cinco años. También debemos considerar la densidad mamográfica; un reciente estudio de Salminen que siguió a más de cuatro mil mujeres de 40 a 47 años durante ocho años, señaló que la densidad aumentada significaba un riesgo 11 veces mayor de desarrollar cáncer de mama en las usuarias de THR³¹. En ambos casos preferiremos usar terapias alternativas a los estrógenos; si no hay bochornos podremos indicar tamoxifeno en dosis de 20 mg/día, ya que se ha demostrado que su uso durante cinco años disminuye el riesgo en un 49% la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en mujeres con alto riesgo³². La tibolona también parece tener algún rol protector en la mama; Gompel mostró en cultivo de células epiteliales mamarias humanas normales y cancerosas que la tibolona disminuye la proliferación y aumenta la diferenciación y la apoptosis, tres mecanismos responsables de la homeostasis celular de la mama³³.

En relación con los exámenes diagnósticos, consideramos que una gran cantidad de exámenes implica un costo que no siempre los servicios de salud o la paciente estarán en condiciones de financiar, lo que puede implicar un costo importante e impedir que pueda seguir el tratamiento; en este contexto, pedimos escalonadamente los exámenes. En la primera consulta solicitamos mamografía y perfil lipídico. Además, recomendamos estilos de vida sanos y explicamos los riesgos y beneficios de la terapia en cada caso en particular.

El control de la terapia

Una vez indicada la terapia, controlamos al mes y medio para evaluar la tolerancia al fármaco. La mastodinia es una de las principales quejas de las pacientes que reciben THR³⁴, por lo que es conveniente advertirles en la primera consulta que tendrán esta molestia de uno a tres meses y que luego desaparecerá. Con el fin de evitar el abandono de la terapia.

La THR, además de la mastodinia, origina síntomas secundarios no deseables. Este tema prácticamente no figura tratado específicamente en la literatura médica, aunque algunos estudios han estimado que entre el 23 al 36% de las mujeres con THR tienen síntomas y/o signos adversos, distintos a los sangrados, atribuibles a la terapia³⁵. Esta alta prevalencia de efectos colaterales de corto plazo no debiera sorprendernos, ya que tanto la administración de estrógenos como la de progestágenos puede provocar síntomas en algunas pacientes.

Los niveles plasmáticos de estrógenos en la usuarias de THR que reciben un mismo tratamiento pueden variar entre 35 a 130%; esta gran variabilidad en la biodisponibilidad se observa con cualquier tipo de estrógeno, de formulación o de ruta de administración y es consecuencia de las diferencias individuales en la depuración metabólica (clearance) de los estrógenos³⁶. Niveles plasmáticos de estradiol inferiores a 40 pg/ml se asocian a trastornos del ánimo, del sueño y fatigabilidad³⁷; niveles superiores a 150 pg/ml, como los observados en la mitad de la fase luteal, se presentan con mastodinia, variaciones del ánimo e hinchazón³⁸. Los niveles bajos explican la sintomatología climatérica que observamos en la menopausia y los niveles altos la intolerancia a los estrógenos que se aprecia con la THR.

En nuestra experiencia clínica hemos tenido que reducir, en algunas pacientes, la dosis a 12.5 ug de estrógenos transdérmicos para que los toleren y hemos visto casos en que son ellas mismas las que han subido la dosis a 200 ug para dominar los bochornos. Los síntomas que nosotros vemos como característicos de la sobredosis de estrógenos, pero que a la fecha nadie ha descrito científicamente, son: sensación de palpitación cardiaca, mareos, nauseas, crisis de pánico, sensación de muerte, dificultad respiratoria y curiosamente bochornos; este último síntoma nos llevó en varias ocasiones a subir las dosis de estrógenos sin lograr resultados positivos.