REVISTA DE MENOPAUSIA 

 

2. Mecanismos sugeridos para la actividad tisular específica de la tibolona

 

Al intentar entender cómo la tibolona ejerce una actividad tisular específica hay que recordar en primer lugar que la acción tisular de las hormonas esteroideas se debe no sólo a su unión al receptor esteroideo y a las propiedades intrínsecas de la sustancia en cuestión para actuar de una forma u otra, sino también a la intervención de otros factores que van a regular la respuesta celular como son la afinidad de la sustancia por el receptor, la distribución y concentración de los distintos receptores esteroideos en los distintos tejidos, los cofactores, correpresores y los factores de transcripción específicos de cada tejido, y que también se deben en parte al metabolismo de dicha sustancia33.

Puede decirse por tanto que la especificidad tisular de Org OD 14 va a depender fundamentalmente de la interacción de dos mecanismos fisiológicos principales, uno bioquímico, el metabolismo de la tibolona, y el otro genético, a través de su unión con el receptor esteroideo (Figura 2). Sin embargo, es posible que en cada tejido predomine un mecanismo. Por ejemplo el metabolismo parece jugar un papel de gran importancia en la especificidad de acción de la tibolona en el endometrio, mientras que en otros tejidos como en el hueso, en el que ejerce una acción fundamentalmente estrogénica, lo haría casi exclusivamente a través de la activación del receptor estrogénico3.


Tibolona                                         L4 -tibolona

Figura 2. Conversión específica de la tibolona en el endometrio (34).

La tibolona tras su administración oral se metaboliza en el organismo en tres moléculas esteroideas diferentes, los metabolitos 3a-OH y 3b-OH, y el isómero L4 (Figura 1), que presentarán, al menos en teoría, una distinta especificidad y afinidad de unión al receptor esteroideo. Por lo tanto la acción de Org OD 14 dependerá no sólo de la interacción de la propia molécula de tibolona con el receptor, y de los otros factores anteriormente mencionados, sino también de la interacción de cada uno de estos metabolitos con el/los receptores a los que se unan. Y lo que es más importante, ya que la tibolona puede ser también metabolizada a nivel del órgano diana, su acción en cada tejido dependerá en gran parte del metabolismo local y/o del metabolito predominante en ese tejido. Es decir, a nivel tisular se producirá un metabolismo específico que dará lugar a una respuesta tisular específica que determinará a su vez una respuesta clínica específica. A continuación vamos a describir lo que se sabe sobre los mecanismos de especificidad de acción tisular a nivel endometrial y a nivel del tejido mamario, que son los más estudiados hasta el momento.

En el tejido endometrial la respuesta tisular específica se producirá a través de la combinación de un metabolismo local específico de la tibolona junto a sus propiedades intrínsecas de unión al receptor esteroideo.

Tang y colaboradores en un experimento realizado con células endometriales humanas34 identificaron al enzima 3b-hidroxiesteroide dehidrogenasa/isomerasa (3b-HSD/I) como la proteína que convierte local y específicamente la tibolona en el isómero L4 (Figura 2), metabolito que tiene una mayor potencia progestagénica y menor potencia estrogénica que Org OD 14. Este enzima, a través de la conversión local, tejido específica, de Org OD 14 sería en parte responsable de que los efectos estrogénicos de la tibolona y de sus hidroximetabolitos en el endometrio sean mínimos, ya que son contrarrestados por la actividad progestagénica del metabolito predominante en este tejido, el isómero L4.

Adicionalmente contamos con los resultados del estudio in vitro realizado por Markiewicz y Gurpide35, utilizando cultivos de células endometriales humanas, para conocer la actividad hormonal o potencia de la tibolona y sus metabolitos en comparación con los efectos del estradiol y de la progesterona. Según se observó en este experimento los metabolitos 3a-OH y 3b-OH de la tibolona tienen un efecto similar al estradiol sobre las células endometriales secretoras, que están bajo la influencia de la progesterona, mientras que la tibolona y el isómero L4 antagonizan los efectos de los estrógenos sobre dicho endometrio de una forma similar a como lo hace la progesterona. También en el caso de un endometrio proliferativo, y por tanto bajo la influencia del estímulo estrogénico, la tibolona y su isómero L4 mostrarán una actividad similar a la de la progesterona, mientras que los metabolitos 3a-OH y 3b-OH no tienen ningún efecto.

Por otro lado estos mismos autores 35 observaron que la afinidad de la tibolona y de su isómero L4 por los receptores esteroideos del tejido endometrial no parecía concordar del todo con la actividad hormonal previamente observada, ya que la tibolona presentaba una débil afinidad de unión al receptor estrogénico, al progestagénico y al androgénico, mientras que el isómero L4 no tiene ninguna afinidad por el receptor estrogénico y su afinidad de unión por los receptores progestagénicos y androgénicos es mayor que la de la propia tibolona (Tabla 2).

Tabla 2. Afinidad específica de unión de la tibolona y sus
metabolitos por los receptores esteroideos (35).

  Receptor estrogénico Receptor progesterona Receptor androgénico
Tibolona
3a/3b-OH-tibolona
Isómero-
L4
+
+
+
_
+
_
+

En cuanto al efecto de la tibolona sobre el tejido mamario, es lógico preguntarse cómo actúa en este tejido y si tiene alguna actividad estrogénica que pudiese aumentar el riesgo de cáncer de mama. Antes de intentar responder a estas preguntas es conveniente recordar los mecanismos que se han sugerido para explicar el posible papel de los estrógenos en el desarrollo del carcinoma mamario. Se ha propuesto que el estradiol estimularía la proliferación de las células mamarias al estimular la expresión de protooncogenes y factores de crecimiento36-38. Así mismo también se ha observado que el estradiol estimularía la expresión de protooncogenes como el c-myc tanto en células mamarias sanas39 como en células mamarias cancerosas40-42, lo que sugiere que una estimulación "anormal" de la proliferación celular podría ser uno de los múltiples pasos a través de los cuales una célula normal se convierte en cancerosa. Otro posible mecanismo sería que el estradiol interferiría con la homeostasis celular, es decir con la diferenciación celular normal y con la apoptosis, actuando como promotor del cáncer de mama.

Ante estos resultados los autores sugirieron lo que posteriormente, y como se ha visto anteriormente, se confirmó34, que las acciones estrogénicas y progestagénicas observadas de la tibolona y de sus metabolitos podrían estar influidas por el metabolismo intracelular del tejido endometrial. Es decir, que la tibolona y el isómero L4 presenten una actividad progestagénica similar pero una muy distinta afinidad relativa de unión por el receptor progestagénico a nivel endometrial podría deberse a que en el endometrio el isómero L4 fuese el mayoritario gracias a una transformación local de la tibolona en este metabolito.

Sin embargo, los resultados de los estudios de Gompel y colaboradores43,44 con cultivos de células humanas sanas de epitelio mamario (HEM) y con líneas celulares de cáncer mamario hormonodependiente indican que tanto la tibolona como el isómero L4 disminuyen la tasa de proliferación y estimulan la diferenciación de las células sanas, y que por lo tanto se comportan en ese tejido como progestágenos. Adicionalmente los metabolitos 3a-OH y 3b-OH no parecen tener ninguna actividad estrogénica sobre las células mamarias sanas, y muestran al igual que la tibolona y el isómero L4 una actividad proapoptótica sobre estas células. Por otro lado y según los observado por Kloosterboer y colaboradores45,46 en modelos tumorales in vivo e in vitro la tibolona no tiene o, si acaso, tiene una muy débil actividad estrogénica (menor de un 1% con respecto a la del estradiol) estimulando el crecimiento de líneas celulares de tumores mamarios hormonodependientes (T47D y MCF-7). Esos autores46 también observaron que la tibolona no sólo tenía un efecto terapéutico, inhibiendo de forma dosis dependiente el crecimiento de tumores inducidos experimentalmente en ratas, sino que administrada a la vez que el inductor tumoral retrasaba y suprimía el desarrollo tumoral. Por lo tanto la tibolona y sus metabolitos, y aunque pudiesen tener cierta actividad estrogénica sobre las líneas celulares tumorales, no parecen promover el crecimiento de los tumores preexistentes y parecen tener un efecto inhibitorio del desarrollo tumoral muy potente. Efectos que podrían explicarse por la actividad progestagénica y/o androgénica de la tibolona y el isómero L4.

Adicionalmente la tibolona y sus principales metabolitos parecen inhibir las enzimas implicadas en la síntesis de estradiol en las células mamarias humanas (Figura 3)47, sugiriendo un efecto protector del desarrollo de cáncer de mama. En este sentido Gompel y colaboradores43,44 han observado que la tibolona aumenta la actividad de la 17b-hidroxiesteroide dehidrogenasa en las células HEM, y que por lo tanto estimula la conversión de estradiol en estrona, un derivado mucho más débil. Además, la tibolona y sus metabolitos principales inhibirían la síntesis de estradiol en las células mamarias de los tumores hormonodependientes (MCF-7 y T47D), mediante la inhibición de la actividad de las enzimas sulfatasa y 17b-hidroxiesteroide dehidrogenasa en esas células48,49, lo que sugiere una actividad como progestágeno similar a la del acetato de nomegestrol 50.

ESTRADIOL

Figura 3. Transformación metabólica de los estrógenos en el tejido mamario (47).  

 

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