Concepto de ATE: Acción tejido específica
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* Santiago Palacios G.; Director del Instituto Palacios, Madrid - España.

RESUMEN

El descubrimiento de la tibolona se debió a la búsqueda de una alternativa a la terapia hormonal substitutiva (THS) clásica, de una substancia que ofreciendo a la mujer postmenopáusica los beneficios de esta terapia no produjese los riesgos y principales efectos colaterales que pueden asociarse a dicho tratamiento. Con este espíritu se diseñó la tibolona u Org OD 14, un esteroide estructuralmente relacionado con derivados de la 19-nortestosterona como el noretinodrel y la noretisterona que tiene una triple actividad hormonal estrogénica, androgénica y progestagénica. El efecto hormonal que produce este esteroide depende del tejido en el que actúe, es decir en unos tejidos actuará como un estrógeno y producirá efectos agonistas estrogénicos, y en otros actuará como un progestágeno o como un andrógeno y producirá los correspondientes efectos hormonales. Su perfil de actuación resultará pues de la suma de sus distintos efectos hormonales en los diferentes órganos y tejidos en los que actúa. Es por esto por lo que se dice que la tibolona es una molécula de acción tejido específica.

Palabras clave: Tibolona, HRT, Acción Tejido Específica, ATE.

Summary

Tibolone was discovered while looking for an alternative to classic HRT, as a compound that could offer postmenopausal women all the benefits of HRT without its clinical inconveniences and side effects. With that idea in mind Tibolone (Org OD-14) was created. It is an steroid compound, structurally related to 19-NET derivatives norethinodrel and norethisterone. Tibolone has triple hormonal activity, estrogenic, progestational and androgenic. Its hormonal actions depend on the target tissue, acting as an estrogen agonist in some tissues and androgenic or progestagenic on some others, with the corresponding hormonal effects. The acting profile of Tibolone will then be the resultant of the sum of the different hormonal effects on the various target tissues and organs on which it acts. That is why Tibolone is being said to be a "Specific Tissue Acting" molecule.

Key Words: Tibolone, HRT, Specific tissue acting molecule, STA.

 

Especificidad tisular de la tibolona

1. Datos experimentales y clínicos

Los experimentos realizados en animales para evaluar la actividad hormonal de la tibolona indican que esta substancia tiene in vivo una triple débil acción estrogénica, progestagénica y androgénica. Utilizando el test de Allen-Doisy, que determina la actividad estrogénica de una substancia en el epitelio vaginal de la rata, se ha observado que Org OD 14 posee una débil acción estrogénica a este nivel, del orden de un 10% con respecto a la del etinilestradiol¹. Así mismo, y mediante el test de transformación del endometrio del conejo se ha observado que la tibolona tiene actividad progestagénica a este nivel, y que esta actividad es menor que la de la noretisterona, ya su potencia es de aproximadamente una octava parte de la de esta última. Adicionalmente y utilizando el test de Herschberger se ha observado que la tibolona en ratas machos castradas tiene actividad androgénica, y que esta actividad es unas veinte veces inferior a la de la metiltestosterona².

En cuanto a los efectos hormonales de la tibolona a nivel óseo los experimentos realizados en ratas ovariectomizadas indican que inhibe la resorción ósea y mantiene la masa ósea dentro de límites normales de forma similar a como lo hace el etinilestradiol. Este efecto parece deberse a que exhibe en el hueso una actividad estrogénica, ya que puede ser bloqueada por antagonistas estrogénicos pero no por antagonistas antiprogestagénicos o antiandrogénicos. Además, se ha observado que la tibolona mejora la calidad del hueso de forma similar a como lo hace el etinilestradiol, lo que de nuevo indica que su efecto en este tejido es similar al de los estrógenos³.

A nivel endometrial, por el contrario, la tibolona no parece tener una acción estrogénica, ya que diversos estudios realizados en animales^1,4 han demostrado que este esteroide, a diferencia del etinilestradiol, no estimula la proliferación del tejido endometrial. Así mismo, y aunque se ha observado una cierta actividad en el epitelio uterino de las ratas tratadas con Org OD 14, menor que la producida por el etinilestradiol, no se ha observado patología endometrial entre dichas ratas y sí entre las que se les daba etinilestradiol⁴.

L4-tibolona 3b-OH tibolona 3a-OH tibolona

Figura 1. Estructura química de la tibolona y de sus principales metabolitos

Los datos clínicos indican que el perfil de actuación de la tibolona produce efectos que pueden ser de gran beneficio para la mujer postmenopáusica (Tabla 1):

Tabla 1. Efectos benéficos de la tibolona en la mujer postmenopáusica

• Efectos sobre la sintomatología vasomotora. La tibolona se comporta como un estrógeno en cuanto a la sintomatología vasomotora de la mujer menopáusica, mejorándola y siendo, a dosis de 2.5 mg/día, tan efectiva como los estrógenos y más efectiva que el placebo en el tratamiento de dichos síntomas⁵.

• Efectos sobre la sintomatología psicológica. Org OD 14 es capaz de estimular la producción de opiáceos endógenos, y específicamente la producción de b-endorfinas^6-7. Este aumento de opióides endógenos producido por su acción central no sólo mejorará el humor, sino también el sueño y la ansiedad. Sin embargo, no está claro si éste es un efecto independiente de este esteroide, o si en realidad se debe a su efecto dominó, es decir a la sensación de bienestar que produce el alivio de la sintomatología vasomotora y que repercutirá positivamente en la percepción de los otros síntomas^5,8.

• Efecto sobre la líbido. La menopausia se acompaña en algunos casos de una disminución del deseo sexual, de la frecuencia de las relaciones sexuales, y de la capacidad de disfrutar con las mismas. En estos casos la tibolona producirá un efecto francamente positivo sobre la líbido debido a su efecto androgénico⁹.

• Efectos sobre la vagina. Org OD 14 parece tener un efecto estrogénico significativo sobre el trofismo vaginal y el moco cervical. Según los resultados de un ensayo clínico controlado con placebo la administración de 2.5 mg/día de tibolona durante 2 años produce una mejoría significativa del índice cariopicnótico, y del índice de maduración vaginal. También se observó en ese estudio que en el grupo tratado con este compuesto se producía una mejoría subjetiva de la sensación de sequedad vaginal y de la dispareunia¹⁰.

• Efectos sobre el hueso. También a nivel del hueso la tibolona parece tener un efecto estrogénico, ya que además de haberse observado en mujeres con menopausia reciente que la administración diaria de Org OD 14 a dosis de 1.5 y 2.5 mg durante 2 años produce un aumento significativo de la densidad mineral ósea (DMO) del hueso trabecular y cortical¹¹, y que este esteroide parece ser tan efectivo como la THS clásica en la prevención de la osteoporosis postmenopáusica^12,14, la tibolona a dosis de 2.5 mg/día parece aumentar gradualmente, y a diferencia del placebo, la DMO a nivel de la columna lumbar y de la cabeza femoral en mujeres con osteoporosis postmenopáusica¹⁵.

• Efectos sobre el aparato cardiovascular. La tibolona no parece tener un efecto típicamente estrogénico sobre el perfil lipídico ya que se ha observado que disminuye los niveles plasmáticos de HDL-colesterol^16,18, no modifica los niveles séricos de colesterol total, ni de LDL-colesterol^17,18, y disminuye¹⁶ o no modifica¹⁷ los de los triglicéridos. Sin embargo, y respecto a la lipoproteína (a), sí que se comportaría como un estrógeno, ya que se han observado reducciones de sus niveles plasmáticos durante el tratamiento, entre un 26 y un 36%^17,18, incluso mayores que con el estradiol oral. Datos similares se han obtenido en un ensayo clínico recientemente publicado¹⁹, según el cual la tibolona se diferenciaría de la THS en cuanto a su efecto sobre el perfil lipídico en que disminuye la concentración plasmática de HDL colesterol, de apolipoproteína AI y de los triglicéridos.

En cuanto a la seguridad del tratamiento con este esteroide desde el punto de vista cardiovascular hay que recordar que la tibolona no parece afectar al sistema de la coagulación, ni al tiempo de protombina, ni al de hemorragia, y parece aumentar los niveles de antitrombina III, y de plasminógeno, y la actividad fibrinolítica, y parece disminuir los niveles de fibrinógeno^16,20. Por otro lado, no parece modificar la tensión arterial, ni la frecuencia cardiaca, y parece aumentar el gasto cardiaco y mejorar la relajación del ventrículo izquierdo, lo que ayudaría a prevenir o al menos a retrasar la insuficiencia cardíaca²¹.

• Efecto sobre la mama. Una de las principales limitaciones de la THS clásica es el posible aumento del riesgo de cáncer de mama que parece asociarse al uso prolongado de estrógenos^22,23. En este sentido, y aunque hay pocos estudios disponibles que hayan examinado directamente la relación entre el uso de tibolona y el cáncer de mama en la mujer postmenopáusica, este tratamiento no parece aumentar el riesgo de cáncer de mama en mujeres con/sin antecedentes de patología mamaria²⁴.

Por otro lado, hay que recordar que la sintomatología mamaria es un efecto adverso frecuente de la THS que puede afectar al cumplimiento. Sin embargo, la tibolona parece producir una baja incidencia de síntomas mamarios, y por tanto una baja tasa de abandonos por esta causa^24,25. Así mismo, y al comparar los efectos de Org OD 14 con los de la THS clásica se ha observado una menor incidencia de síntomas mamarios entre las usuarias de la tibolona que entre las usuarias de la THS convencional^26,27. Adicionalmente se ha observado que la tibolona, a diferencia de la THS clásica, no produce cambios en la densidad radiológica del parénquima mamario, lo cual respetaría la sensibilidad de la mamografía para detectar precozmente signos de cáncer mamario^25,28. En conclusión, todos estos datos parecen indicar que la tibolona no estimula al tejido mamario.

• Efecto sobre el tejido endometrial. La tibolona a nivel endometrial parece tener un efecto antiestrogénico, mediado por su actividad progestagénica, inhibiendo la proliferación endometrial. En los estudios realizados no se han observado cambios proliferativos en este tejido en el 90-96% de las mujeres que seguían este tratamiento^29-31, lo cual se asemeja a los porcentajes de atrofia endometrial generalmente observados en las mujeres sin tratamiento. Incluso se han descrito regresiones de hiperplasia endometrial aparecidas durante el tratamiento con THS³¹. Por otro lado, los sangrados vaginales son menos frecuentes con este tratamiento, y en comparación con la THS³², lo que repercutiría favorablemente en el cumplimiento.

En resumen, la tibolona parece producir la actividad hormonal que se precisa en cada órgano diana para obtener el correcto tratamiento de la sintomatología climatérica y la prevención de los efectos a largo plazo de la menopausia, sin producir los problemas derivados de las acciones hormonales no deseadas y mostrando una buena seguridad a nivel endometrial, mamario y cardiovascular.