REVISTA DE MENOPAUSIA 

 

CASOS CLÍNICOS

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL:
Efectos del tratamiento a largo plazo (parte 1)
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Agradecemos a los Laboratorios Wyeth su colaboración
al autorizar la publicación de esta información científica, de
importancia para la educación médica continuada.

PREGUNTAS

Lea las siguientes preguntas e indique la respuesta o respuestas que seleccione para cada una. La clave para las respuestas y los comentarios los comienzan en la página 298.

Pregunta 1

Una mujer de 61 años, que suspendió la terapia de reemplazo hormonal, está considerando volver a iniciarla. Actualmente está asintomática. Al examinar la terapia a largo plazo, usted le dice que el beneficio más importante es la reducción significativa en el riesgo de:

a. Coronariopatía
b. Cáncer de mama
c. Hipertensión
d. Apoplejía

Pregunta 2

Una mujer de 56 años, que ha estado usando terapia de reemplazo hormonal (O,625 mg de estrógenos equinos conjugados y 5 mg de acetato de medroxiprogesterona) por 2 años sin problemas, menciona que una prima acaba de morir de cáncer de mama. Cuando la paciente expresa inquietud acerca de su riesgo potencial de cáncer de mama, el curso más apropiado es recomendarle mamografías anuales y:

a. Reducir la dosis de estrógeno en su terapia de reemplazo
b. Suspender su régimen actual y cambiar a progestina a dosis altas solamente.
c. Instituir terapia no hormonal, por ejemplo clonidina
d. Continuar la terapia actual.

Pregunta 3

Una mujer de 56 años, con una historia familiar de trastornos lípidos, está considerando la terapia de reemplazo hormonal. En comparación con el estrógeno solo, la adición de progestina a un régimen de reem-plazo de estrógeno parece afectar más adversamente las concentraciones de:

a. Colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
b. Triglicéridos
c. Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
d. Colesterol total

Pregunta 4

Una mujer de 53 años pregunta acerca del uso de estrógeno a largo plazo. En su conversación acerca de los efectos de aumentar la duración del uso de estrógeno, usted le indica que el efecto siguiente se relaciona más estrechamente con la duración de la terapia:

a. Aumento del riesgo de cáncer endometrial
b. Aumento del riesgo de cáncer de mama
c. Reducción del riesgo de coronariopatía
d. Aumento del riesgo de tromboembolia

Pregunta 5

Una mujer de 70 años, que en el pasado había recibido terapia de reemplazo hormonal por 5 años, desea hablar de los beneficios potenciales de resumir la terapia estrogénica para reducir el riesgo de osteoporosis. Cada una de las siguientes declaraciones es correcta, EXCEPTO:

a. El estrógeno ofrece una protección máxima cuando se inicia durante la menopausia.
b. El estrógeno que se inicia después de los 65 años tiene un efecto mínimo sobre la densidad ósea.
c. El uso de estrógeno por 5 años indica un beneficio significativo contra la osteoporosis.
d. La terapia combinada con estrógeno y progestina tiene un efecto sobre el hueso que es similar al del estrógeno por sí solo.

RESPUESTAS

Pregunta 1 (Reducción del riesgo de enfermedad)

Una mujer de 61 años, que suspendió la terapia de reemplazo hormonal, está considerando volver a iniciarla. Actualmente está asintomática. Al examinar la terapia a largo plazo, usted le dice que el beneficio más importante es la reducción significativa en el riesgo de:

*a. Coronariopatía
b. Cáncer de mama
c. Hipertensión
d. Apoplejía

Comentarios

La mayoría de los datos referentes a los beneficios cardiovasculares a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal sugieren que la misma reduce significativamente el riesgo de coronariopatía, que puede reducir levemente el riesgo de apoplejía y que ejerce un efecto neutro sobre el riesgo de hipertensión. La magnitud de la reducción del riesgo es mucho mayor en lo referente a la coronariopatía.

La terapia estrogénica se asocia con una reducción del 40 al 50% en el riesgo de coronariopatía entre las mujeres posmenopáusicas.

El estudio prospectivo más extenso conducido hasta la fecha demostró que los beneficios cardiovasculares dependían de la dosis, aumentando los riesgos a las dosis de estrógenos conjugados superiores a 1,25 mg/día. La duración del uso de estrógeno no ejercía un efecto independiente de la edad (es decir,la reducción del riesgo fue mayor en las mujeres de mayor edad, que corren un riesgo mayor de coronariopatía). La terapia estrogénica no afectó el riesgo de apoplejía.

La mayoría de los estudios del reemplazo hormonal se han basado en datos retrospectivos, de observaciones. Pocos de ellos han controlado los resultados de acuerdo con la posología del estrógeno, la adición de progestina, la vía de administración y la duración del tratamiento. Se ha especulado que el tipo y la dosis de las hormonas podrían afectar el equilibrio entre el beneficio cardiovascular y el riesgo de apoplejía, y que existe un umbral posológico más allá del cual el potencial del estrógeno para causar hipercoagulación podría contrarrestar sus efectos beneficiosos sobre los lípidos. También se ha especulado que la duración del tratamiento podría ejercer un impacto sobre su éxito en evitar la aterosclerosis, pero todavía se necesita evidencia epidemiológica para comprobar tales teorías.

Existen dudas de que la preponderancia de estudios no controlados sobre los beneficios cardiovasculares de la terapia de reemplazo hormonal podría sufrir debido a un sesgo en la selección de mujeres más sanas, exagerando así los beneficios a largo plazo. También se cuenta con teorías de que cientos mecanismos adicionales o alternativos, además de los perfiles de los lípidos, tales como la vasodilatación, podrían desempeñar un papel en los resultados.

No obstante, los resultados de la Prueba de la Intervención Posmenopáusica con Estrógeno y Progestina (PEPI por sus iniciales en inglés), comunicados recientemente por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, ofrecen la evidencia más sólida hasta la fecha de que los efectos cardiovasculares favorables asociados con el uso posmenopáusico de estrógeno (con o sin la adición de progestina) se relacionan con cambios en las lipoproteínas. El uso de estrógeno se asoció con concentraciones significativamente mayores de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y con concentraciones reducidas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) para todos los regímenes terapéuticos. No se observaron efectos detectables sobre la presión arterial.

La mortalidad por cardiopatía en las mujeres es mucho más común que la de cualquier otra causa (Figura 8.1). Las mujeres de raza caucásica (que son las que se han investigado más extensamente), de 50 a 94 años de edad, tienen un 31% más de posibilidad de morir de cardiopatía, en comparación con menos del 3% de posibilidad de morir de cáncer de mama o de fracturas de la cadera, y con menos del l% de posibilidad de morir por cáncer del endometrio.

Figura 8.1. Este gráfico muestra los índices de mortalidad de tres enfermedades comunes entre las mujeres de varias edades. Obsérvese que la coronariopatía es mucho más frecuente que el cáncer de mama como causa de muerte. Fuente: Ravdin PM, Special issues concerning HRT and breast cancer, en Lorrain J y colab. (ed), Comprehensive Management of Menopause Nueva York: Springer-Verlag, 1994, pág. 403.

Figura 8.1. Mortalidad específica por enfermedad

Muertes
anuales
por
cada
100.000
mujeres
.......... 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85

Edad (años)

El grupo de escritores para la Prueba PEPI, Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.

 

Referencias

  • Barrett-Connor E. Bush TL., Estrogen and coronary heart disease in women. JAMA 1991; 265: 1861-1867.

  • Belchetz PE. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Engl J Med 1994; 330: 1062-1071.

  • Goldman L. Tosteson AN. Uncertainty about postmenopausal estrogen. Time for action, not debate. N Engl J Med 1991; 325: 800-802.

  • Posthuma WFM, Westendorp RGJ, Vendenbroucke JP. Cardioprotective effect of hormone replacement therapy in postmenopausa women: Is the evidence biased? Brit Medic J. 1994; 308: 1268-1269.

  • Psaty BM. Heckbert SR. Atkins D, Siscovick DS. A review of the association of estrogens and progestins with cardiovascular disease in postmenopausal women. Arch Intern Med 1993; 153: 1421-1427.

  • Ravdin PM. Special issues concerning HRT and breast cancer, en Lorrain J y colab. (ed), Comprehensive Management of Menopause. Nueva York: Springer-Verlag, 1994; 403.

  • Stampfer MD, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: A quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991; 20: 47-63.

  • Stampfer MJ. Colditz MB. Willett WC, Manson JE y colab. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses' Health Study. N Engl J Med 1991; 325: 756-761.

  • El grupo de escritores para la Prueba PEPI, Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.

Pregunta 2 (Reemplazo hormonal y riesgo de cáncer de mama)

Una mujer de 56 años, que ha estado usando terapia de reemplazo hormonal (O,625 mg de estrógenos equinos conjugados y 5 mg de acetato de medroxiprogesterona) por 2 años sin problemas, menciona que una prima acaba de morir de cáncer de mama. Cuando la paciente expresa inquietud acerca de su riesgo potencial de cáncer de mama, el curso más apropiado es recomendarle mamografías anuales y:

a. Reducir la dosis de estrógeno en su terapia de reemplazo
b. Suspender su régimen actual y cambiar a progestina a dosis altas solamente
c. Instituir terapia no hormonal, por ejemplo clonidina
*d. Continuar la terapia actual

Comentarios

No es fácil descifrar la relación entre el reemplazo de estrógeno y el riesgo de cáncer de mama. Aunque algunos estudios señalan la posibilidad de un riesgo levemente mayor, los mismos representan la minoría. La mayor parte de la evidencia señala una ausencia de relación causal. La mayor parte de los datos disponibles presentan la desventaja de que se derivaron de estudios no aleatorios y no controlados que, en muchos casos, no pueden explicar el impacto de variables críticas, por ejemplo la posología, el que los resultados reflejen o no la terapia con estrógenos sin oposición o la terapia combinada de estrógeno y progestina, la duración del uso y la situación de riesgo de la población estudiada.

La mayor parte de la evidencia indica que el riesgo de cáncer de mama no aumenta con la terapia de reemplazo hormonal a corto plazo, administrada por 5 años o menos. Entre los diversos metaanálisis que interpretaron estos datos, los estudios realizados por Armstrong y colab., Sillero-Arenas y colab., y Dupont y colab. llegaron a la conclusión de que no había. un aumento en el riesgo a largo plazo con dosis de estrógeno equivalentes a 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados o menos. Un estudio realizado por Grady y colab. llegó a la conclusión de que podría haber un aumento en el riesgo relativo de 1,25 con el uso a largo plazo, mientras que Steinberg y colab. asignaron un riesgo relativo de 1,3 al uso de estrógeno durante más de 15 años. Estos últimos investigadores, afiliados con los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, calcularon el riesgo relativo para cada año de reemplazo hormonal, dándole un valor del 1,02. El estudio sobre el Cáncer y las Hormonas Sexuales, también llevado a cabo en los CDC, no ha detectado un riesgo mayor, hasta con el uso posmenopáusico de estrógeno por 20 años o más.

Un sexto metaanálisis realizado por investigadores participantes en el Estudio de la Salud de Enfermeras halló un leve aumento en el riesgo con el uso actual y a largo plazo. Entre los seis metaanálisis descritos aquí, solamente el de Steinberg y colab. halló un riesgo mayor en las mujeres con una historia familiar positiva de cáncer de mama, mientras que Sillero-Arenas y colab. y Colditz y colab. no hicieron tal obsevación. Los otros tres estudios no analizaron el efecto de la historia familiar.

Hasta hace poco, la evidencia primaria de un aumento del riesgo de cáncer de mama surgió de Bergkvist y colab., quienes comunicaron un riesgo relativo de 1,8 al cabo de 9 años de uso de estrógeno. Dejando de lado los problemas metodológicos, el riesgo mayor solamente se observó en mujeres que tomaban estradiol a posologías equivalentes a o una dosis de 1,25 mg de estrógenos conjugados.

Se puede tener más confianza en el informe más reciente del Estudio de la Salud de Enfermeras, basado en datos de seguimiento de 122.000 mujeres por un período de 14 años. La terapia de reemplazo hormonal actual tanto con el uso de estrógeno sin oposición, como con el de estrógeno y progestina se asoció con un riesgo mayor de cáncer de mama, relacionándose el grado de riesgo sólidamente con la duración del uso y la edad de la usuaria. Entre las usuarias actuales de todas las edades y estado de riesgo, el riesgo relativo varió de 1,14 para el uso durante 1 a 23 meses, a 1,20 para el uso durante 24 a 59 meses, a 1,46 para el uso por 60 meses y más. Entre las mujeres de 55 a 59 años de edad, con 5 años o más de uso de hormonas, el riesgo relativo fue de 1,54, pero el uso de menor duración no reflejó un aumento en el riesgo.

La paciente descrita aquí, que usó hormonas durante 2 años sin problemas, todavía tiene un margen de 3 años en que la terapia actual no parecería representar una amenaza importante, de acuerdo con la evidencia de los estudios principales. Por consiguiente, al volver a evaluar el enfoque terapéutico, la mejor opción sería continuar la terapia actual. Debe haber un énfasis mayor en la educación y los consejos para aliviar sus temores acerca de una historia familiar de cáncer de mama. Por ejemplo, debe señalarse que la "historia familiar" generalmente se refiere a cáncer de mama en un familiar de primera consanguinidad (madre, hermana o hija).

Como la paciente ya está recibiendo las dosis más bajas de terapia combinada que ha demostrado tener beneficios preventivos (0,625 mg de estrógenos equinos conjugados diariamente), no sería beneficioso reducir la posología, ya que el hacerlo podría afectar adversamente las metas de la terapia (es decir, la prevención de la pérdida de hueso y la reducción en el riesgo cardiovascular).

De modo similar, no se recomendaría pasar a otra forma de terapia (dosis altas de progestina solamente o la terapia no hormonal, como la de clonidina) ya que hay dudas importantes concernientes a su eficacia para la prevención de la enfermedad. La clonidina se ha usado con cierto éxito para tratar los bochornos, pero sus efectos sobre el perfil de los lípidos y sobre la pérdida de hueso son desconocidos.

La progestina parece ayudar a conservar el mineral óseo, pero en la mayoría de los estudios de terapia hormonal combinada, ha reducido el efecto preventivo del estrógeno sobre el riesgo cardiovascular (aunque este último efecto puede relacionarse con la dosis y con el compuesto). Además, la progestina sola representa riesgos considerables de inocuidad. En el Estudio de la Salud de Enfermeras, un subgrupo de usuarias de progestina presentó un riesgo relativo ajustado por múltiples varianzas de 2,24 durante el período de 14 años del estudio, comparado con un riesgo relativo de 1,32 entre las usuarias de estrógeno y progestina. Este hallazgo apoya la evidencia de que el tejido mamario responde de modo diferente al tejido endometrial; mientras que, para este último, la progestina tiene un efecto protector, para el primero puede, en realidad, fomentar la actividad mitótica que sirve como precursora de la enfermedad maligna.

 

Referencias

  • Armstrong BK, Oestrogen therapy after the menopause-boon or bane? Med J Aust 1988; 148: 213-214.

  • Bergkvist L, Adami HO. Persson I et al. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen/progestin replacement. N Engl J Med 1989; 321: 293-297.

  • Colditz GA, Egan KM. Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: results from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1473.

  • Colditz GA, Hankinson SE. Hunter DJ y colab. The use of estrogens and progestins ana the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995; 332: 1589-1593.

  • Dupont WD, Page DL. Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch Intern Med 1991; 151: 67-72.

  • Grady D, Rubin SM, Petitti DB et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037.

  • Ravdin PM. Special issues concerning HRT and breast cancer, en Lorrain J y colab. (ed), Comprehensive Management of Menopause. Nueva York: Springer-Verlag, 1994; 398-409.

  • Sillero-Arenas M. Delgado-Rodríguez M, Rodríguez-Canteras R y colab., Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1992; 79: 286-294.

  • Steinberg KK, Thacker SB, Smith J et al., A metaanalysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 1991; 65: 1985-1990.

  • Wingo PA, Layde PM. Lee NC et al. The risk of breast cancer in postmenopausal women who have used estrogen replacement therapy. JAMA 1987; 257: 290.

 

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