REVISTA DE MENOPAUSIA 

 

GINECOLOGÍA ENDOCRINA

PROLACTINA Y PROLACTINOMAS. Una visión global
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Gustavo Gómez T.*, Guadalupe Posada E.**, Carlos Mario Martinez***
* Profesor Titular, Departamento de Obstetricia y Ginecología. Universidad del Valle. Unidad de Medicina Reproductiva, CMI E-mail: [email protected]
** Residente rotante. Servicio de Endocrinología e Infertilidad, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín
*** Residente rotante. Servicio de Endocrinología Ginecológica e Infertilidad, Universidad del Cauca, Popayán.

 

RESUMEN

La Prolactina es una hormona que está íntimamente ligada al eje gonadal y por lo tanto a la vida reproductiva de la mujer. Su regulación a través de dopamina, está relacionada con las gonadotropinas. Por lo tanto la hiperprolactinemia desde el punto de vista clínico se manifiesta con trastornos del ciclo, amenorrea e infertilidad. Por otra parte el prolactinoma, es la expresión final de la hiperplasia de las células lactotropas productoras de PRL en la hipófisis debido a la falla del mecanismo inhibitorio a través del cual se regula. El manejo del prolactinoma ha evolucionado de la cirugía transesfenoidal hasta el tratamiento médico con sustancias cada vez más efectivas y con menos efectos secundarios. La relación con el eje hipotálamo _ hipófisis ovario, los mecanismos de acción hormonal, la historia natural del prolactinoma, el diagnóstico y el manejo de la hiperprolactinemia y los micro y macro prolactinomas se revisan con detalle.

Palabras clave: Prolactina, dopamina, gonadotropinas, amenorrea, infertilidad.

SUMMARY

Prolactin (PRL), a hypophiseal hormone is related to the gonadal axis and the reproductive life of women. Regulation of prolactin is through the inhibitory action of a neurotransmitter, dopamine. Its relationship with gonadotropins is made through the action of dopamine and other substances as endorphins, vasoactive intestinal peptide, VIP, gamma butyric acid (GABA) and TRH. Hyperprolactinemia from a clinic point of view is present with menstrual cycle disturbances, amenorrhea, and infertility.

Otherwise, prolactinomas are the highest expression of the hyperplasia of lactotropes, the cells that secrete prolactin at the pituitary when the inhibitory of dopamine fails. Management of prolactinomas has changed from transsphenoidal microsugery to medical pharmacological treatment with the availability of new drugs more effective and with less secondary reactions. Relationship with the hypothalamus, hypophisis, ovarian axis, the hormone mechanisms of actions; the natural history of prolactinoma, the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia and micro and macroprolactinomas are deeply discussed.

Key words: Prolactin, dopamine, gonadotropins, amenorrhea, infertility.

 

QUÍMICA Y METABOLISMO DE LA PROLACTINA

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica constituida por 198 aminoácidos, con una leucina NH2 terminal, tres puentes disulfuro y un peso molecular de 22.500 daltons. Sintetizada por los lactotropos en el lóbulo anterior de la hipófisis, la placenta, otras áreas del cerebro y, en forma ocasional, en ciertos tejidos malignos. Las células productoras de PRL son fácilmente distinguibles por inmunohistoquímica y a la microscopía electrónica, son alargadas y con gránulos densos.

La PRL se halla en la sangre, en el líquido amniótico, la leche, el líquido cefalorraquídeo, el folicular ovárico y el líquido seminal.

Se encuentra prolactina en la sangre del feto humano hacia la semana 12 y su nivel aumenta en forma marcada a partir de la semana 25 hasta el término. Disminuye a los niveles prepuberales hacia el segundo mes de vida.

Durante la pubertad, los niveles séricos de la hormona aumentan en las niñas en asociación con el aumento del estradiol. Por tanto, las mujeres tienen niveles más elevados que los hombres. Durante el ciclo menstrual, los niveles más elevados son en fase ovulatoria y lútea. En el embarazo, los niveles séricos de prolactina aumentan desde el primer mes de la gestación hasta el término, en paralelo con el aumento del estradiol sérico y la hiperplasia continua de los lactotropos del lóbulo anterior de la hipófisis. Durante el embarazo y la lactancia, el contenido de PRL puede aumentar 10 a 20 veces y los lactotropos pueden corresponder al 70% de las células en la glándula. La hipófisis en el embarazo avanzado aumenta dos veces su tamaño normal, debido a hiperplasia e hipertrofia de lactotropos, con gran actividad secretora. Los niveles de prolactina caen después del parto, retornando a la línea de base aproximadamente en 3 semanas en las mujeres no lactantes; en las mujeres lactantes disminuyen en un lapso de 3 meses a un año. La hiperplasia de los lactotropos desaparece varios meses después del parto.

Estructura: La hormona circula en formas heterogéneas: La prolactina pequeña (Little PRL) con un peso molecular: 22,500 daltons, corresponde alrededor del 80% del total de PRL inmunoreactiva. Hormona monomérica no glucosilada con tasa de unión con el receptor, bioactividad e inmunoactividad total elevadas. La prolactina grande (big PRL) con un peso molecular de 50.000 daltons. La prolactina muy grande (big-big PRL) con peso molecular > 100.000 daltons. Su ocurrencia es al parecer familiar.

Hay además una forma de prolactina glicosilada (PRL nativa) con un peso molecular de 25.000 daltons

Estas formas se han encontrado en estados normales e hiperprolactinémicos. Esta heterogeneidad de la PRL circulante puede ser la responsable de la discrepancia que existe en pacientes con niveles altos de PRL por RIA, con ciclos menstruales normales y sin galactorrea.

Las formas grande y muy grande, parecen tener menor capacidad de unión con los receptores. Las pacientes con hiperprolactinemia compuesta sobre todo por la PRL grande, y muy grande tienen una fertilidad normal.

La prolactina circulante se mide por radioinmunoensayo sensible. Hay una excelente correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo de la forma monomérica biológicamente activa usual. Los cambios del tamaño (macroprolactinemia) o de la glicosilación de la forma monomérica dan como resultado una mala correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo. Esto puede llevar a una discrepancia entre los hallazgos clínicos y los resultados del radioinmunoensayo. Una mujer puede tener niveles séricos marcadamente elevados de prolactina y aun así continuar menstruando de forma normal.

La PRL guarda alta homología estructural con la hormona del crecimiento (HGH) y la hormona lactógeno placentaria (HPL). Se cree que el gen de la PRL localizado en el cromosoma 6 humano se derivó de un gen precursor común somatomamotrófico ( hGH-hPRL-hPL) hace unos 300 millones de años.

Las variaciones de las formas circulantes de la prolactina y de su secreción episódica durante todo el día dan como resultado un espectro de niveles séricos que tienen una distribución polimodal en la población normal. Si no se toma en cuenta la distribución no gaussiana, pueden hallarse niveles séricos elevados de prolactina en el 5 al 8% de las mujeres, lo cual da como resultado el sobrediagnóstico. No hay acuerdo sobre cual es el nivel superior normal de la hormona. Las discrepancias entre los laboratorios se han debido a diferencias no sólo de la interpretación sino también de los métodos de ensayo.

niveles aceptados :

500mU/L = 25 ng/ ml = microg/l
valor normal por RIA : <= 25ng/ml

Cuando los niveles de PRL resultan discretamente elevados (menos del doble) se prefiere repetir su análisis en dos o tres muestras tomadas con un intervalo de 20 a 30 minutos y procesadas por separado. Esto permite no solo obtener un promedio (equivalente a un "pool") sino también evaluar su variabilidad pulsátil en el sujeto.

Comparando niveles básales de PRL, en pacientes con hiperprolactinemia (HPRL) funcional, microadenomas y macroadenomas se han encontrado diferencias significativas. No así al comparar macrodenomas con y sin extensión supraselar.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA

Síntesis y liberación

La PRL es sintetizada y secretada por los lactotropos en el ala lateral posterior de la adenohipófisis. Estos constituyen hasta el 40-50% de las células del lóbulo anterior de la hipófisis. La transcripción del gen de la prolactina da como resultado la producción de RNA mensajero, y luego es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso como un péptido precursor más grande. Luego es clivada y almacenada en gránulos. Hay pools de depósito como pools de PRL neosintetizada.

Los lactotropos contienen iones de calcio. Ciertos cambios en la membrana celular dan como resultado el aumento del calcio ionizado libre dentro de las células, lo cual activa la exocitosis, dando como resultado la expulsión de los gránulos de PRL. Este mecanismo puede explicar la secreción deficiente de PRL que se produce en el seudohipoparatiroidismo y la liberación aumentada de PRL que se asocia con el bloqueador de los canales del calcio, verapamilo.

Hay una secreción continua de PRL, a la cual se superpone una secreción episódica, pulsátil (cada 8-10 minutos) durante todo el día, y más marcada durante el sueño y luego de la ingestión de alimentos. El nivel sérico aumentado de PRL durante el sueño puede no disminuir inmediatamente al despertar, y por tanto el nivel antes de las 8 a.m. puede ser un 20% más elevado que más tarde durante el día (alcanzando el máximo entre las 3 y las 5 a.m. y disminuye a la hora de levantarse). Puede ser necesario medir la PRL sérica en tres momentos diferentes para obtener una lectura confiable; los mejores resultados se obtienen cuando el paciente está en ayunas por la mañana. La vida media sérica de la PRL es de 10 minutos.

Control de la secreción de prolactina

Es complejo e involucra factores inhibidores así como estimuladores. Están involucrados el sistema endocrino clásico y los sistemas paracrino (liberado localmente desde una célula para actuar sobre otra) y autocrino (que actúa sobre la célula de la cual proviene). En esta compleja interacción participan diversos neurotransmisores, hormonas peptídicas y hormonas esteroides. El sistema de control endocrino es el que se comprende mejor.

A. Inhibidores de la PRL

  1. Dopamina: Es secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad en los lactotropos. Aquí la dopamina inhibe la transcripción del gen de la PRL al disminuir la actividad de la adenilciclasa.

  2. El GABA: tiene actividad de factor inhibidor de PRL (PIF). Hay neuronas GABA-érgicas en la eminencia media y receptores del GABA en el lóbulo anterior de la hipófisis. Parece que sólo sus niveles por encima de los fisiológicos inhiben la PRL.

  3. El péptido asociado a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GAP) es un polipéptido de 56 aminoácidos, el cual es la porción carboxi-terminal de la proteína precursora de la GnRH. Los 10 aminoácidos la porción amino-terminal corresponden a la GnRH. El GAP tiene actividad inhibidora de la PRL, así como estimuladora de las gonadotrofinas, y se halla en el hipotálamo y en la placenta humanos.

B. Liberadores de la PRL

Hay sustancias que pueden actuar directamente sobre la pituitaria, y bloquean la inhibición dopaminérgica o indirectamente por depleción de niveles hipotálamicos. Su evidencia se puede notar por la secreción episódica conocida de PRL y su respuesta a diversos estímulos fisiológicos.

Estos incluyen la succión, el estrés, el sueño, la alimentación, el dolor y la hipoglicemia. Todos están mediados por centros cerebrales superiores. La succión es un estímulo potente que da como resultado un marcado aumento de la PRL sérica en 5 minutos. Los cambios de la secreción hipotalámica de la dopamina no son suficientes para mediar esta respuesta. Esto sugiere la presencia de uno o varios factores liberadores (PRF) que puede incluir varios péptidos:

• hormona liberadora de la tirotropina (TRH). Responsable del aumento de la PRL en el hipotiroidismo primario,
• péptido intestinal vasoactivo (VIP)
• oxitocina
• angiotensina II.

Se han identificado además mediación de neurotransmisores en la liberación de la PRL:

• serotonina
• opioides endógenos
• histamina
• neurotensina y sustancia P.

Control por retroalimentación de asa corta (autorregulación).

Dado que la liberación de la PRL no está regulada por señales de retroalimentación negativa desde los sitios blanco periféricos, la retroalimentación de asa corta, que opera por medio de la regulación hipotalámica (a través del flujo retrógrado de la PRL), tiene gran importancia fisiológica.

Control autocrino y paracrino de la liberación de la PRL.

• glucocorticoides
• vitamina D
• estrógenos: principal regulador periférico de la secreción de PRL que estimula directamente su producción.
• progesterona.

La acción de la histamina a través de los receptores H1 puede estimular la secreción de PRL, mientras que su acción a través de los receptores H2 puede inhibir la secreción de PRL, lo cual puede explicar la mayor secreción de PRL observada con el uso de fármacos antagonistas H2 (antagonista de los receptores H2 de la histamina.)

Acciones de la prolactina

Se han descrito numerosas funciones. Se tendrán en cuenta aquellas que tienen importancia en reproducción.

Glándula mamaria y lactancia

El principal papel de la PRL en el ser humano adulto es lactogénico. En combinación con el estradiol y la progesterona ( y con

la insulina, la tiroxina y el cortisol), la PRL prepara las mamas para iniciar y mantener la lactancia por medio de la estimulación del desarrollo de los alvéolos. El lactógeno placentario incrementa este efecto.

La PRL estimula la formación y la secreción de las proteínas de la leche caseína y lactalbúmina, e incrementa tanto la secreción de ácidos grasos y glucosa como el volumen de la leche secretada.

No se sabe su papel fisiológico en el hombre adulto.

Trastornos de la secreción de PRL

A. Hiposecreción: La deficiencia congénita en la secreción de PRL es muy rara y demuestra la importancia de esta hormona en procesos fisiológicos normales. El desarrollo puberal es incompleto y los ciclos menstruales anormales. No hay lactancia posparto. El ejemplo clásico de la disminución de secreción de PRL es el infarto post-parto de la hipófisis (Síndrome de Sheehan).

B. Hipersecreción: (diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia).

La hiperprolactinemia es un resultado de laboratorio, no un diagnóstico. Se define como un nivel sérico persistentemente elevado de PRL en una mujer no embarazada y no lactante, o en un niño o en un hombre.

* Hiperprolactinemia transitoria: Puede ser resultado de estímulos no específicos como el ejercicio anaeróbico, la estimulación de los pezones, el coito, el estrés emocional, la hipoglicemia, la alimentación, la anestesia y el estrés quirúrgico entre otros.

* Hiperprolactinemia crónica: En ausencia de embarazo o de lactancia post-parto, es patológica. A continuación se enumerarán las causas principales de hiperprolactinemia:

1. Fisiológica

a. embarazo
b. lactancia
 

 

 

 

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