REVISTA DE MENOPAUSIA

 

Figura 8.

Figura 8. Relación entre los 4 sistemas, tono vascular, plaquetas, coagulación y fibrinólisis.

Durante la menopausia hay un aumento de los factores pro-coagulantes elevándose los niveles de factor VII, VIII y fibrinógeno plasmático. De los factores anticoagulantes hay una elevación tanto del tejido activador del plasminógeno 1 (PAI-1), sustancias relacionadas con la fibrinólis.  Recientes estudios demuestran que en mujeres postmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo a base de estrógenos, el PAI-1 se encuentra bajo31. No hay evidencia de cambios en la generación o degradación de fibrina ni de trombina atribuidos a la menopausia. Esta terapia por lo demás ha demostrado un efecto beneficioso sobre el balance coagulación/fibrinólisis induciendo actividad fibrinolítica sin afectar la coagulación.

 

-   EQUILIBRIO ENTRE LA COAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS

La trombina tiene un efecto anticoagulante local, al conformar un complejo con la trombomodulina sobre la superficie endotelial, inhibe el coágulo sanguíneo por activación de la proteína C. La proteína C (proteína k dependiente), inicia la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidos activador del plasminógeno (PAI-1).

Las antitrombinas son inhibidores de la trombina y otras proteasas de la coagulación. La Antitrombina III es el más importante y posiblemente el causante del 50% de la fluidez natural de la sangre. La acción de la antitrombina III es catalizada por la heparina y por otras enzimas de la cascada de la coagulación como los factores Xa, XII, XI y X. Una deficiencia de antitrombina III se encuentra asociada a un aumento de trombosis.

La trombina tiene un efecto anticoagulante local, al conformar un complejo con la trombomodulina sobre la superficie endotelial, inhibe el coágulo sanguíneo por activación de la proteína C. La proteína K dependiente), inicial la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidor del plasminógeno (PAI-1)

-  FORMACIÓN DE FIBRINA Y FIBRINÓLISIS

La introducción de la terapia a base de t-PA (tejido activador del plasminógeno) en la práctica clínica, ha puesto de presente la importancia de la fibrinólisis en el mantenimiento y función de la pared arterial. La formación de fibrina es regulada por un proceso enzimático de degradación que convierte la fibrina en fibrinógeno por acción de la plasmina. La plasmina está formada a partir de plasminógeno una globulina-b sintetizada por el hígado. La actividad de la plasmina está determinada por activadores o inhibidores del plasminógeno o inhibidores de la plasmina. La fibrinólisis es iniciada por el factor XIIA o uroquinasa activadora de plasminógeno (vía intríseca) o por un activador del plasminógeno (t-PA) vía intrínseca.

Los estrógenos disminuyen una glicoproteína rica en histidina y puede aumentar la fibrinólisis. Las progestinas están asociadas con una aumento en la actividad del plasminógeno.

Clínicamente como marcadores de trombosis se pueden utilizar el fibrinógeno plasmático, el tiempo de protrombina (indirectamente mide el factor VII) y el PAI-1.  Recientemente niveles elevados de los fragmentos 1.2 (derivan de la conversión de protrombina o trombina). El PTT es de poco valor. El fibrinopéptido A y B así como varios productos de degradación del fibrinógeno, cambian en respuesta a la terapia hormonal y pueden medir indirectamente la aceleración de la coagulación. La dosificación de proteína C, S y posible a-antiplasmina, miden la acción de la Antitrombina III, en casos de deficiencia de esta proteínas puede ser útil para prevención de la trombosis, pero no informa sobre el riesgo de la inapropiada formación del trombo 32. Tabla 3.

Tabla 3. Factores que mantiene el equilibrio entre Coagulante vs Fibrinólisis.

Factor VII, IX, XI, X
Protombina
Coafactores: Factor VII-V-Tisular

COAGULACIÓN

Inhibidores

Antitrombina III,
Proteína C y S
Inhibidor del factor Tisular (ITF)
Coofactores:Trombomudulina
Heparina
Factor XII, IPA, Fibrina

FIBRINOLISI

Inhibidores

PAI-1, HRGP

La lesión del endotelio lleva a un acumulo de macrófagos y lípidos sobre la denudación epitelial. Los macrófagos y lípidos sobre la denudación epitelial. Los macrófagos inician cambios sobre la íntima con adherencia de plaquetas y varios factores de crecimiento. La resultante es la proliferación de músculos liso, hipertrofia, migración y formación de células en espuma características de la placa ateroesclerótica. Durante la infancia y la adolescencia esas placas pueden revertir pero después de los 30 años las placas ricas en lípidos se convierten en una capa fibrótica con áreas focales de microtrombos y restos de productos derivados de la fibrina. Como medida profiláctica la baja dosis de aspirina es efectiva para prevenir la trombosis coronaria por inhibición plaquetaria y evitar la microtrombosis 49.

La Apoliproteína (a) Lp(a) es una glicoproteína estructuralmente similar al plasminófeno. Absorbida por los macrófagos en la ínfima de las arterias eventualmente degrada las células en espuma, interfiere en la generación de plasmina, la lisis del coágulo y la formación plaquetaria. Algunos estudios han reportado que los estrógenos exógenos han disminuido hasta 50% de la Lp(a), otros por el contrario no han encontrado modificaciones. La progestinas por el contrario aumenta el plasminógeno plasmático. Los estrógenos en resumen protegen la íntima por inhibición de la Lp (a) y formación de células en espuma, inhibición de los receptores endoteliales para el plasminógeno (efecto de fibrinólisis endotelial mediado por la administración de progestágenos).

- EFECTOS DE LA THR Y TROMBOSIS

Los estrógenos orales inducen un incremento en los factores VII, X, IX y II. La vía transdérmica tiene escasa acción a nivel hepático , se recomienda en los casos cuando la actividad procoagulante está incrementada como en postcirugía.  Los estrógenos conjugados incrementan la actividad del plasminógeno.  El etinil estradiol incrementa los factores II-VI-X y VIIc, debe evitarse en pacientes con factores de riesgo de trombosis.  La historia de la terapia hormonal y trombosis deberá rescribirse pues la terapia hormonal de sustitución esta balanceada por anticoagulación y aumento de la fibronólisis.  El autor cree que las progestinas aumentan la fibrinólisis pudiéndose agregar 1 mg Noretindrona por 15 días cada mes o 0.35 mg/día en terapia continua.  Baja dosis de aspirina 60-70 g cada tercer día mantiene un efecto positivo sobre la relación prostaciclina 12/Tromboxano A2. Debe evitarse el cigarrillo y ejercicio extenuante porque induce grados variables de hipercoagulabilidad y aumento de trombina.  El ejercicio moderado tiene un efecto anticoagulante y una acción sinérgica al aumentar la actividad fibrinolítica.  Se contraindica en los casos de trombosis coronaria o ACV reciente.

-  RESISTENCIA  A LA INSULINA.

La insulina es una proteína compuesta de 51 aminoácidos (a.a.), sintetizada en el retículo endoplásmico de las células b del páncreas como proinsulina 33.  a)  Los principales factores que la estimulan incluye el aumento de azúcar, estímulo vagal, sufonilureas, aumento de los cuerpos cetónicos, disminución de la hormona de crecimiento, el glocagón, l la gastrina, pancrecimina, colecistoquinina y la hiponatremia.  La inhiben el estrés o el ejercicio (vía simpática - receptor de catecolaminas), disminución de azúcar, diaxozido, somatostiatina, hipokalemia y el aumento de síntesis proteica.  Los principales efectos de la insulina se encuentra en la tabla 4.

Tabla 4. Efectos de la insulina en los órganos blanco.

HEPÁTICO MUSCULAR ADIPOSO
Anabólico
>Glocogénesis
>colesterol, TG y VIDL
>Síntesis proteica Catabólico
<Glicogenólisis
<Cetogénesis
<Glucogenólisis
>Síntesis proteica
>Transp. AA
>Ribosomas
>Síntesis glucógeno
>Transp. glucosa
>Glucógeno sintetasa
<Glicógeno fosfarilasa
>Depósito trigicéridos
>Lipoprotein lipasa
>Transp. glucosa
>Glicerol-fosfato
<Lipólisis

Hasta hace un tiempo se creía que la insulina no tenía nada que ver con el ovario, estudios en la  década del  80 demostraron in vitro que la insulina favorecía la acción de la FSH en células de granulosa aislada, por estímulo sobre las aromatasas con formación de estrógenos a expensa de la testosterona y androtendiona34.  Posteriormente se evidenció el efecto que la insulina ejercía a nivel de la GnRh aumentando la insulina la secreción de LH con el consiguiente estímulo sobra la granulosa para la producción de Testosterona y explicar las manifestaciones de la poliquistosis ovárica 17-18, 35-36.

El haber demostrado que las pacientes diabéticas tenían elevación de insulina (efecto  paradójico) abrió el campo para explicar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina por lo tanto obedece a factores genéticos y medio ambientales con un defecto a nivel del receptor, intracelular o postreceptor. Elevaciones de la insulina se han encontrado en mujeres con enfermedad cardiovascular explicable por aumento de la actividad simpática con aumento de la presión arterial, aumento de triglicéridos, disminución de la HDL, aumento de la resistencia periférica y el gasto cardiaco.

Durante la postmenopausia hay una disminución en la secreción de insulina pero una elevación plasmática debida a la resistencia a nivel periférico. Esta resistencia a la insulina se ha asociado a una constelación de alteraciones metabólicas que incluyen hipertensión, obesidad, hipertrigliceridemia, <HDL, >LDL, aterogénesis, aumento del factor antifibrinolítico PAI-1.

- Insulina e hipertensión. Fuera de los órganos blanco anteriormente mencionados el hiperinsulinismo ha demostrado su efecto a nivel de:

a) SNC a nivel del núcleo ventromedial donde incrementa la actividad simpática y en el centro termoregular donde cambios de temperatura o ingesta estimulación el simpático.

b) Obesidad perse se ha visto un aumento de la T.A. mayor en obesas que en delgadas atribuible en parte al estímulo que puede desencadenar en el sistema nervioso autónomo para mantener la termogénesis. Este estímulo tendría efectos sobre la musculatura vascular y mayor reabsorción de sodio agravando el problema hipertensivo37.

Los estrógenos y la progesterona promueven la secreción de insulina y reducen la resistencia a la insulina 20. La terapia con estradiol mejora la resistencia a la insulina mientras que los estrógenos conjugados, etinil estradiol y progestágenos sintéticos pueden modificar las pruebas de tolerancia a la glucosa por acción sobre la insulina.

b)     Pared vascular

La pared vascular tiene tres componentes claramente definidos como son el endotelio, la musculatura lisa y las terminaciones nerviosas del simpático y parasimpático. A nivel endotelial se han identificado diferentes receptores como se muestra en la tabla 5.

 

 

 

 

 

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