REVISTA DE MENOPAUSIA

4. Angiogénesis: con formación de nuevos microvasos que pueden ocurrir de manera normal (crecimiento del endotelio y cicatrización) o anormal (neoplasmas o enfermedades inflamatorias). En respuesta a estímulos angiogénicos, las células endoteliales madres que usualmente  se localizan en las vénulas, se separan entre sí produciendo segmentos descubiertos en la membrana basal que son rápidamente diferidos por acción enzimática.  A través de uniones formadas las células migran y otras se dividen, produciendo inicialmente un asa y luego tubos que siguen creciendo se detiene e incluso revierte. Ver Figura 2².

Figura 2. Diagrama representando el proceso de Angionesis.
Tomado de: Fajardo Luis Felipe.The Complexity of Endothelial
Cells. An J Clin Pathol 1989, 92: 241-250.

5.  Respuesta inmune e inflamatoria: La célula expresa varios receptores para la modulación de dicha respuesta. La célula endotelial como cualquier otra célula expresa antígenos del sistema ABO, antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II. La expresión del complejo mayor de histocompatibilidad puede ser inducido por citokinas (alfa, beta e interferon  gama), factor de necrosis tumoral alfa y linfotoxina que actúan sobre la clase I (HLA-A Y B), y el interferon gama que actúan sobre la clase I (HLA-DR, DP, DQ). La célula endotelial en reposo no expresa antígenos de la clase II.

Hay evidencia que la célula endotelial pueda actuar como un presentador de antígeno y pueda además ser capaz de fagocitar 5. El complejo mayor de histocompatibilidad no es igual en todo el sistema vascular lo que indica la variabilidad antigénica tejido a tejido, por ejemplo en la vena de cordón umbilical no se expresa el HLA-DR y en los glomérulos capilares esta expresión es débil, mientras que en el resto de arteriolas, capilares, vénulas y sinusoides la expresión es completa 5.

Un paso importante en la respuesta inflamatoria es la adhesión de los leucocitos al endotelio que no sólo es regulada por fuerzas físicas como las cargas de superficie sino por receptores específicos de la membrana, y se estimula por la interleukina 1 y factor de necrosis tumoral alfa. Se han descrito otras sustancias que median la unión con la célula endotelial como lo son, el ICAM 1 que es una molécula que une fibroblastos, linfocitos y células endoteliales activadas e in vitro ha demostrado servir como receptor de granulocitos. Además proteínas de linfocitos como LFA 1 y de macrófagos y granulocitos como el MAC 1 pueden tener papel de ligandinas con los receptores endoteliales (Butcher EC, 1988)

Las citokinas y otros compuestos circulantes como la trombina y endotoxinas inducen la síntesis de sustancias que envuelven la respuesta inmune entre otras la prostaciclina, factor estimulador de colonias granulocitomonocito, factor activador de plaquetas, factor  de crecimiento derivado del endotelio, sustancias similares a los factores de crecimiento derivado de las plaquetas que unen células T3 con miocitos lisos. La interleukina pueden también ser producida por las células endoteliales introducidas por endotoxinas, trombina, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina y por la misma interleukina 1. Ver figuras 3 y 4.

Figura 3: Funciones endoteliales relacionadas con la inflamación
e inmunidad. Tomado de: Fajardo Luis Felipe. The Complexity
of Endothelial Cells Am Clin Pathol 1989, 92: 241-250.

6.  La síntesis de componentes estromales y de la membrana basal: Principalmente la síntesis de colágeno del tipo IV y V, laminina, elastina, mucopolisacáridos (heparán, dermatán y condroitín sulfato) fibronectina trombospondina, etc. Los constituyentes de la matriz extracelular varían de acuerdo con el sitio donde la célula de encuentre. Las células endoteliales estimadas contienen y liberan colagenazas capaces de digerir cualquier tipo de colágeno. Estas funciones también son esenciales en la angiogénesis5. Ver figura 4.

Figura 4. Otras funciones del endotelio. Tomado de: Fajardo Luis Felipe.
The Complexity of Endothelial Cell Am J Clin Pathol 1989, 92: 241-250.

III PRINCIPALES METABOLITOS DE LA CÉLULA ENDOTELIAL

1. Prostaciclina: La célula endotelial metaboliza el ácido araquidónico en prostaciclina y prostaglandina E2, y pequeñas cantidades de tromboxano A2.  La prostaciclina, principal vasodilatador del endotelio fue descubierta en 1976 por el grupo de Moncada.  Además de la función ya mencionada es antiagregante plaquetario por medio de la activación de la adenilatociclasa, para producir AMPc intracelular ^1,7.

La secreción ocurre espontáneamente y en respuesta a fuerzas de corte. ATP, bradikininas, histamina (receptor H1), trombina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, serotonina y nucleótidos de adenosina 1,7. La producción es iniciada por la enzima  fosfolipasa A2 que actúa sobre la membrana fosfolipídica y liberando ácido araquidónico que bajo la influencia de la enzima ciclooxigenasa produce endoperóxidos de prostaglandinas y mediante la prostaciclina sintetasa se obtienen prostaciclina. (Ver figura 5).

Figura 5. Metabolismo del ácido araquidónico y
eicosapentaenoicos en la célula endotelial

Una gran variedad de drogas son capaces de estimular o inhibir la producción de esta prostaglandina, entre las primeras encontramos antagonistas de calcio, captopril, dipiridamol, agentes diuréticos, nitratos y estreptokinasa, y en el segundo grupo encontramos glucocorticoides, aspirina, y lipoperóxidos1.

Los principales precursores del ácido araquidónico son los eicosanoides que se obtienen de la carne animal y de la elongación del ácido linoléico de la carne animal y de la elongación del ácido linoléico en vegetales. Tanto el ácido araquidónico como los eicosapentaenoicos son sustratos de la enzima ciclooxigenasa y producen prostaglandina 13 con acción semejante a la prostaciclina para prevenir la agresión plaquetaria y tromboxano A3 menos activo que el tromboxano A2 en causar agresiones plaquetaria. Estas observaciones han hecho que se plantee el consumo de aceite de pescado como protector en ciertas patologías como la enfermedad cardiaca, hay varios trabajos que demuestran que la ingesta de este tipo de grasas disminuye el riesgo de ataque cardíacos.

La función de la prostaciclina es local causando relación del músculo subyacente  y previniendo la agregación plaquetaria. Además aumenta la actividad  de enzimas que metabolizan los ésteres de colesterol e la célula muscular lisa, inhibe la acumulación de ésteres de colesterol por los macrófagos y previene la liberación de factores de crecimiento que causan engrosamiento de la pared vascular. La capacidad del endotelio para generar prostaciclina disminuye con la edad, en diabetes mellitus y en ateroesclerosis1.

2. Factor relajante derivado del endotelio: Furchgott y Zawadzki en 1980 descubrieron que la estimación de receptores muscarínicos en la célula endotelial provoca la liberación de una sustancia que ellos denominaron factor relajante del endotelio. Trabajos posteriores concluyeron que este factor era el óxido nítrico.

No se conoce exactamente su metabolismo pero viene de la L-arginina, necesita nicotiamida adenina dinucleótido fosfato como cofactor, y mediante la enzima óxido nítrico sistetasa se produce este factor. Se conocen varias isoformas de la enzima, las cuales se dividen en dos grupos, inducibles y constitutivas. Las inducibles, se encuentran en macrófagos y hepatocitos, están ausentes en las células hasta que por acción de citocinas o factores de crecimiento se expresa. Las constitutivas, siempre están presentes y son activadas vía calmodulina- calcio, se encuentran en las células del endotelio y neuronas. La célula endotelial  tiene mecanismos para mantener concentraciones de arginina libre a partir de generación intracelular desde la L-citrulina. La síntesis del óxido nítrico varía de una célula a otra; en los macrófagos por ejemplo el óxido nítrico se produce a partir del nitrógeno de guanidino de L-arginina y usando como factor la tetrahidrobiopterina. Ver figura 6^{1, 7, 17.}

Figura 6. Formación del óxido nítrico a partir de L-arginina.

La liberación ocurre de manera espontánea y se acelera por fuerzas de corte, acetil colina, ADP, ATP bradikinina, histamina, 5 hidroxitriptamina, factor activador de plaquetas, sustancias P, trombina y calcio. El óxido nítrico es inactivado por la hemoglobina y aniones superóxidos, la inhibición por la hemoglobina hace que esta sustancia actúe de manera local y explicaría el por qué en la hemorragia subaracnoidea se presenta vasoconstricción^{1, 14.}

El óxido nítrico produce relación mediante la formación de GMPc; inhibe la agregación plaquetaria actuando de manera sinérgica con la prostaciclina, se ha descrito una acción antriproliferativa que puede prevenir la hipertrofia del músculo liso durante el desarrollo de la ateroesclerosis. La disminución del óxido nítrico se asocia a la patogénesis de diferentes patologías como hipertensión, ateroesclerosis y diabetes mellitus¹.

3. Endotelina: En 1988 Yanagisawa y col descubrieron un péptido de 21 aminoácidos que contenía dos puentes de disulfuro  y que tiene una forma cónica.  Se han descrito cuatro isótopos, la endotelina 1 (del endotelio humano y porcino), endotelina 2 y 3 (formadas por el endotelio de las ratas) y endotelina tiene una secuencia homóloga a la safarotoxina, veneno de una serpiente de origen egipcio, que mata a su víctima por espasmo de las coronarias por dos mecanismos; el del mismo veneno activado y el otro por ocupación de los receptores de endotelina en la vasculatura coronaria^{1, 8}.

Las estructura de la endotelina se muestra a continuación. Fig. 7.