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El sildenafil mejora significativamente la funcionalidad en pacientes con hipertensión arterial pulmonar

Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-2157.

GALIE N, GHOFRANI HA, TORBICKI A, ET AL., FOR THE SILDENAFIL USE IN PULMONARY ARTERY HYPERTENSION (SUPER) STUDY GROUP

 

Evidencia Nivel: I

En pacientes con hipertensión arterial sintomática, la terapia con sildenafil mejora la hemodinamia, la capacidad de ejercicio, y la clase de la Organización Mundial de la Salud  (OMS), de cuerdo a este estudio multicéntrico,  randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Los mecanismos de la hipertensión  arterial pulmonar incluyen disfunción endotelialpulmonar, con trastorno en la producción de vasodilatadores y sobre-expresión de vasoconstrictores.

El sildenafil es benéfico en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar a través del aumento de la relajación mediada a través  del monofosfato  cíclico de guanosina e inhibición de células musculares lisas vasculares. El punto primario medido fueron los cambios sobre la línea de base a las doce semanas en la distancia caminada en seis minutos.

Los cambios en la presión arterial pulmonar media, la clase funcional de la OMS y el tiempo a empeoramiento clínico también se midió. En total 278 pacientes con síntomas de hipertensión arterial pulmonar se randomizaron para asignarse a recibir placebo o sildenafil oral a dosis de 20, 40 u 80 mg tres veces al día por doce semanas. Las características basales fueron similares en los tres grupos de hombres y mujeres, quienes estaban en un rango de edad de 32 a 36 años. Los pacientes quienes completaron  las doce semanas fueron elegibles para una extensión del estudio.

Los pacientes en todos los grupos de tratamiento tuvieron un aumento en la capacidad de ejercicio mostrando un aumento de la distancia que podían caminar en seis minutos a las semanas 4, 8 y 12.

El promedio de los efectos de tratamiento corregido con placebo a la semana 12 fueron 45 m para los que recibieron 20 mg de sildenafil, 46 m para los que recibieron 40 mg, y 50 mg para los  que recibieron 80 mg (p<0.001, para todas las comparaciones). Los pacientes tratados en todas las dosis tenían una disminución significante en la presión media arterial pulmonar (p=0.04, p=0.01, y p<0.001, para 20 mg, 40 mg y 80 mg respectivamente) y en la resistencia vascular pulmonar, también como un aumento en el índice cardiaco.

Los datos fueron disponibles en la clase funcional de la OMS en 273 pacientes. La proporción de pacientes que mejoraron al menos una clase funcional fue del 7% para el placebo, 28% para 20 mg de sildenafil (p=0.003), 36% para 40 mg (p<0.001), y 42% para 80 mg (p<0.001).

No hubo diferencia estadística en el empeoramiento clínico entre los grupos de sildenafil y placebo.

En un análisis exploratorio de 222 pacientes mantenidos en sildenafil por un año, los cambios medios persistentes sobre la línea de base en la caminata de los seis minutos después de un año fueron de 51 m.

 

Comentario. Este estudio tiene implicaciones significativas para pacientes que sufren de hipertensión arterial pulmonar (HAP). El citrato de sildenafil, inhibiendo selectivamente la  isoforma de fosfodiesterasa en el pulmón, aumenta la vasodilatación mediada porel óxido nítrico y promueve la vasodilatación pulmonar.  Subsecuente a estudios iniciales que muestran que  el sildenafil es al menos tan efectivo como las terapias actuales, este agente fue aprobado por la FDA en junio del 2005 para el tratamiento de la HAP.

Este estudio fue riguroso metodológicamente para medir posteriores beneficios sintomáticos. La medida primaria de la eficacia fue el cambio en la capacidad de ejercicio, y todas las dosis  mostraron un aumento significativo en la distancia caminando en seis minutos del ingreso a las doce semanas. Las tres dosis probadas mostraron mejoría similar en clase funcional I de la OMS, y las tres dosis mostraron una mejoría equivalente en la hemodinamia, medida por la disminución sobre la línea de base en la presión pulmonar arterial media y la resistencia vascular pulmonar.

Los resultados en general mostraron un significativo y válido uso de sildenafil para el beneficio asintomático de la HAP en clases II y II de la OMS. Subsecuentemente al estudio de doce semanas, un análisis exploratorio del 80% de los sujetos del estudio quienes entraron en una extensión a largo plazo, mostró un beneficio permanente a un año, con un efecto que parece quedar en una meseta. Es importante notar que en las doce semanas el estudio, no hubo cambios sobre la línea de base en puntajes de disnea y no disminuye la incidencia de empeoramiento clínico, o el tiempo para empeorar. El estudio solo mide la  capacidad de ejercicio y medidas hemodinámicas, y no fue diseñado para medir otros importantes  puntos finales, incluyendo efecto a largo plazo sobre la mortalidad o la morbilidad. Dado que la mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, y dada la comparación favorable en términos del sistema de entrega y los  costos, el sildenafil parece ser un agente útil en el tratamiento de esta difícil enfermedad. Estudios adicionales son claramente necesarios para medir objetivos a largo plazo y uso concomitante de agentes disponibles.

Veronica Sikka, MHA, MPH
Virginia Commonwealth University School of Medicine
Richmond, VA
Wendy S. Klein, MD
Associate Professor of Medicine and Obstetrics
Gynecology
Virginia Commonwealth University School of Medicine
Senior Deputy Director
VCU Institute of Women’s Health
Deputy Editor,
Journal of Women’s Health
Richmond, VA

 

 

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