PATRICIO LÓPEZ-JARAMILLO*, IVÁN SIERRA JESÚS*, LINA PATRICIA PRADILLA*
* Grupo Vilano, Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia. Calle 155a # 23-58, tercer piso, Floridablanca,
Santander, Colombia. Teléfono: +57-7-6399292. Ext. 340, 343. Fax: +57-7-6392744. Correo electrónico: jplopezj@fcv.org
Dirección de Investigaciones, Facultad de Medicina UDES.
Recibido: 5 de Agosto 2005 • Revisado y aceptado: 16 de diciembre de 2005.

Key words: menopause, cardiovascular disease, estrogen, endothelial function, hormone replacement therapy.

Las ECV se presentan 10 a15 años más tarde en mujeres que en hombres, lo que se cree es ocasionado por diferencias en la exposición a factores de riesgo cardiovasculares clásicos y a factores hormonales9. Actualmente las ECV constituyen la principal causa de muerte en mujeres en la mayoría de países desarrollados10,11.

En Estados Unidos, por ejemplo, más mujeres que hombres mueren por ECV y esta diferencia tiende a ampliarse cada año12. En Colombia las ECV constituyen la primera causa de muerte en mujeres mayores de 45 años, siendo responsable del 30.9% de las muertes en el grupo de 45 a 64 años y de 44.3% en mujeres mayores de 65 años13. Estudios observacionales demostraron una menor incidencia de ECV en mujeres premenopáusicas comparado con posmenopáusicas a cualquier edad, por lo que se sugirió que la exposición a los estrógenos endógenos juega un papel principal en el retardo de las anifestaciones de la aterosclerosis en mujeres durante su edad reproductiva9. El inicio de la menopausia trae consigo una serie de cambios en algunas características hemodinámicas y en diversos parámetros metabólicos, entre los que se incluye el cambio hacia un perfil lipídico proaterogénico (aumento de colesterol LDL y reducción de HDL), disglicemia, aumento de peso y disfunción endotelial14. La presencia de estos factores llevó a proponer que la caída de los niveles estrogénicos puede estar relacionada  con un incremento en los factores de riesgo cardiovascular en mujeres durante la menopausia15. No obstante, se consideró que la pérdida del efecto protector hormonal estrogénico durante la menopausia podría agravar o hacer evidente algunos factores de riesgo cardiovascular presentes previamente en las mujeres, fenómeno que debe ser valorado desde un punto de vista multifactorial.

Adicionalmente se ha observado que mujeres premenopáusicas con evidencia angiográfica de EAC tienen menores concentraciones plasmáticas de estradiol comparado con controles pareados por edad16 y la deficiencia estrogénica puede ser un factor de riesgo de EAC en este mismo grupo de pacientes17.

Sin embargo, hasta el momento no se ha encontrado una asociación entre niveles de estrógenos endógenos y EAC en mujeres posmenopáusicas18, por lo que es necesario considerar cuál es el estado funcional del endotelio vascular de las mujeres antes y después de la menopausia, pues es precisamente en esta célula donde ejercen su acción los estrógenos y donde influyen los factores de riesgo cardiovascular subyacentes19. Un estado funcional diferente de la función endotelial puede hacer parte de la explicación del efecto controversial observado con la administración de estrógenos exógenos en mujeres con enfermedad aterosclerótica establecida20.

Los estrógenos ejercen su acción sobre una gran variedad de órganos blanco entre los que se incluyen hígado, hueso, gónadas, cerebro y tejido vascular21. El efecto directo de los estrógenos sobre los vasos sanguíneos se ejerce a través de dos factores de trascripción nuclear pertenecientes a la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas, de homología considerable y de localización intracelular y transmembrana conocidos como receptores de estrógenos (RE) a y b22. La  acción estrogénica sobre los RE se traduce en una respuesta vasodilatadora y en una inhibición del proceso aterosclerótico vascular, mediado por mecanismos biológicos que se describen como independientes (no genómicos) y dependientes (genómicos) de cambios en la expresión genética celular. La vasodilatación, que ocurre 5 a 20 minutos posterior a la administración de estrógenos, es referida como un efecto “no genómico”, mientras que el efecto “genómico” se relaciona con la acción estrogénica observada, en un periodo de horas o días y que resulta en una inhibición de la respuesta vascular al  trauma y en un efecto ateroprotector23. La activación de los RE puede ocurrir además por algunos factores de crecimiento que actúan de forma competitiva, de modo que ante la disminución del nivel de estrógenos, estos factores pueden desencadenar una respuesta independiente de estrógenos por diversos mecanismos intracelulares en células vasculares y no vasculares24.

La distribución de RE a y b no está muy bien caracterizada; sin embargo, el RE ha sido identificado en el endotelio vascular, en células musculares lisas y en células miocárdicas25-27 mientras que el RE b se encuentra presente principalmente en los sistemas reproductor y urinario28 aunque también se ha sugerido su presencia en el sistema cardiovascular23. La caracterización de los niveles de expresión de los RE varía según el tipo de tejido y el estado de función ovárica y cardiovascular. Así, en mujeres premenopáusicas con EAC se encontró una disminución en el número de RE a comparado con mujeres sin EAC29. El efecto genómico de los estrógenos determina la regulación de una variedad de genes involucrados en funciones fisiológicas y fisiopatológicas del sistema cardiovascular, tales como la expresión de genes que codifican enzimas responsables de producción de sustancias vasoactivas como son la ciclooxigenasa y la Óxido Nítrico Sintetasa endotelial (NOSe), mediante la activación de RE nucleares en el endotelio y en el músculo liso vascular21-23-30.

Los efectos no genómicos de los estrógeno ocasionan una rápida respuesta dilatadora de la pared vascular que es dependiente e independiente del endotelio y se relaciona con la activación de RE localizados en la superficie celular que actúan por medio del acople a proteínas G y generación de segundos mensajeros31.

Los estrógenos activan de forma rápida y secuencial diversas vías mediadas por proteinkinasas que incluyen la protein-kinasa activada por mitógenos, fosfatidilinositol-3 quinasa y Akt kinasa, que dan como resultado un incremento de la actividad de la Óxido Nítrico Sintetasa endotelial (NOSe) y un aumento de la producción de Óxido Nítrico (NO)32. El NO derivado del endotelio tiene un importante efecto vasodilatador, ateroprotector y antitrombótico directo sobre el sistema cardiovascular33 lo que sumado a la evidencia de una mayor producción de NO durante el embarazo, un estado fisiológico en el cual se encuentra una producción aumentada de estrógenos34, respalda el concepto de que la regulación de la función endotelial por los estrógenos es mediada por NO.

En modelos experimentales se demostró una mayor producción de NO estimulada por acetilcolina en anillos vasculares de conejos hembras comparado con machos y en cobayas ooforectomizadas con enfermedad aterosclerótica establecida, donde la infusión de estrógenos revirtió la respuesta vasoconstrictora generada por acetilcolina 35-36. Adicionalmente, se evidenció que la expresión de las NOS constitutivas calcio dependientes (neuronal y endotelial) y los niveles de calcio intracelular, involucrados de forma crucial en la regulación del tono vascular y en la producción de NO37,  e ven incrementados por la acción de los estrógenos sobre el tejido vascular38,39. La actividad de la NOS presente en el miometrio de animales depende en un 90% de la presencia de niveles adecuados de calcio y estrógenos40 y además, ante la administración aguda de estrógenos se observa un incremento en el flujo sanguíneo uterino acompañado de un aumento de la actividad del NO, efecto que es bloqueado por la infusión de un inhibidor de la síntesis de NO, la L-arginina-mono-metil-ester (LNAME) 41.

Adicionalmente se ha demostrado que los niveles circulantes de nitritos (NO2) y nitratos (NO3), metabolitos estables que reflejan la producción global de NO en los diferentes tejidos, se encuentran aumentados durante la fase de desarrollo folicular del ciclo menstrual correlacionándose de forma directa con las concentraciones circulantes de estrógenos y no con la de otros marcadores hormonales42. Previamente nosotros demostramos que en mujeres posmenopáusicas con depresión involutiva, la terapia con estrógenos incrementa los niveles circulantes de NO2 y NO3, y del mismo modo produce mejoría clínica de la depresión43, sugiriendo que dicho efecto en el sistema nervioso central es mediado por una mayor expresión de la NOS, probablemente la NOS neuronal44.

Recientemente, en un ensayo clínico randomizado, cruzado doble ciego, controlado contra placebo realizado en un grupo de mujeres colombianas posmenopáusicas sanas con histerectomía previa y edad promedio de 52.5 ± 6.6 años, demostramos que la administración de 0.625 mg de EEC por 12 semanas produjo un incremento de 7.5 veces en la concentración plasmática de NO2 y NO3 45. Así mismo, en las mujeres estudiadas se realizó una evaluación de la función endotelial utilizando la vasodilatación mediada por flujo (VMF) de la arteria braquial.

La VMF es un método no invasivo para la evaluación de la función endotelial cuya utilidad está dada en la medición de la acción del NO sobre la pared vascular durante la hiperemia reactiva y que ha sido validada por nuestro grupo en Colombia19- 46. Se observó un incremento significativo en el valor de VMF en el grupo de tratamiento después de la administración de EEC por 12 semanas. Sin embargo, a pesar del incremento de los niveles plasmáticos de nitritos y nitratos en todas las participantes del estudio, sólo se encontró un aumento significativo del valor de VMF en las mujeres más jóvenes (45-50 años). Estos resultados apoyan la noción de que la edad a la cual se inicia la TES tiene un impacto importante sobre la regulación de la función endotelial. Adicionalmente, este estudio excluyó mujeres con hipertensión, EAC, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus, obesidad, dislipidemia e historia de tabaquismo lo que nos permite apoyar el concepto de que los efectos de la TES son importantes sobre el endotelio sano. A continuación se presenta una breve revisión de los estudios observacionales y ensayos clínicos con THS en relación con prevención primaria y secundaria de ECV.

Los resultados de los diversos estudios observacionales con THS a largo plazo apoyan un efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular con una reducción promedio del 50% en el riesgo de ECV en mujeres posmenopáusicas47. Diversos meta-análisis demuestran un efecto protector para EAC (RR: 0.56, IC 95%, 0.5-0.61) en usuarias de THS48- 50. El Nurse’s Health Study, un estudio prospectivo, observacional, que incluyó 121 700 enfermeras norteamericanas, permitió la evaluación del uso de THS y su relación en la prevención de enfermedad cardiovascular51. En un análisis inicial que incluyó 70 533 mujeres de esta cohorte, menores de 55 años, quienes iniciaron THS posterior al inicio de menopausia y sin evidencia clínica de EAC, se encontró un efecto protector de la terapia estrogénica sustitutiva sobre la incidencia de EAC (RR 0.54; IC 95%, 0.44-0.67)52. Este concepto ha sido apoyado por otros estudios en donde además se ha encontrado una reducción en la mortalidad por EAC en usuarias de TES comparado con las no usuarias53.

Sin embargo, un meta-análisis posterior encontró un incremento en la incidencia de EAC entre usuarias de THS54. Algunos pronunciamientos al respecto hicieron énfasis acerca de la influencia de factores de confusión y sesgos, que pueden ser los responsables de la falla para demostrar efectos benéficos de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular. En mujeres usuarias de THS se encuentra mayor frecuencia de factores que están asociados con reducción del riesgo de ECV, como son el mejor nivel socioeconómico y educativo, una actitud más positiva hacia el cuidado de su salud y estilos de vida saludables, comparado con mujeres no usuarias o usuarias a corto plazo de THS55-57.

Otro factor involucrado en la posible explicación de estos resultados divergentes fue la naturaleza sintética de las hormonas utilizadas o su vía de administración58. Adicionalmente, en la práctica clínica actual se recomienda el uso de una combinación de estrógenos más progestágenos para eliminar el riesgo de cáncer de endometrio, a menos que la mujer sea histerectomizada.

Algunos estudios observacionales han sugerido que la terapia estrogénica sola a largo plazo tiene un efecto metabólico y vascular benéfico, pero el uso de progestágenos puede atenuar tal beneficio59. Por otro lado, el tiempo de duración del tratamiento no es comparable en los diferentes estudios y se ha observado que una mayor duración del tiempo de uso de THS (más de 4.2 años) se asocia con una reducción progresiva del riesgo de un primer infarto agudo de miocardio (IAM)60.

Un estudio observacional reciente entre mujeres con diabetes mellitus mostró un incremento significativo en el riesgo de EAC, después de ajustar por otros factores de riesgo, con el uso de THS y no se encontró efecto protector en relación con EAC entre mujeres no diabéticas61. Además, se reportó presencia de algunos factores de riesgo cardiovascular y deterioro en el estado de salud entre las usuarias de THS frente a las no usuarias.

Los primeros ensayos clínicos con THS en mujeres datan de finales de los años setenta, en los cuales se demostró una menor mortalidad en el grupo de tratamiento con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) cíclica comparado con placebo, pero sus resultados no fueron concluyentes debido al pequeño tamaño de la muestra62. El ensayo Postmenopausal Estrogen/ Progestin Intervention (PEPI), el cual incluyó a 857 mujeres quienes recibieron monoterapia de EEC o tres regímenes combinados de EEC y progestágeno, mostró una mejoría en el patrón de las lipoproteínas, con un incremento significativo de las concentraciones de HDL y disminución de los niveles de LDL en todos los brazos de tratamiento63. En otro ensayo clínico realizado en mujeres posmenopáusicas con edad promedio de 60 años, sin evidencia de EAC y con niveles elevados de LDL (mayor de 130 mg/dl), se demostró una menor tasa de progresión del engrosamiento intima-media carotídeo en el grupo de tratamiento con 1 mg de 17ß-estradiol durante dos años de seguimiento, comparado contra placebo. Este efecto fue visto de forma similar en mujeres tratadas con estátinas y no se encontró un efecto aditivo de los dos tratamientos64.

Recientemente, el Women´s Health Initiative (WHI) valoró la relación riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo con estrógenos solos y regímenes combinados de estrógenos con progestágenos sobre la ocurrencia de ECV, cáncer de mama, fracturas por osteoporosis y cáncer colorrectal65. Un total de 16 608 mujeres fueron asignadas de forma aleatoria a recibir 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de MPA o placebo. El estudio fue detenido de forma prematura después de un seguimiento promedio de 5.2 años debido al mayor número de complicaciones observadas en el grupo de tratamiento. Dentro de las complicaciones observadas están: cáncer de mama invasivo (26%), ECV (29%) y enfermedad cerebrovascular (41%). En mujeres con THS ya sea en monoterapia de estrógenos o en régimen com binado con progestágenos se observó un incremento en el riesgo de EAC (RR: 1.29; IC 95%: 1.02-1.63) con la mayoría de eventos presentes durante el primer año de seguimiento y representados generalmente por IAM no fatal66. Sin embargo, es importante anotar que este estudio incluyó mujeres con una edad promedio de 63.2 ± 7.1, índice de masa corporal promedio de 28.5 ± 5.8 y con factores de riesgo adicionales como hipertensión (36%), tabaquismo (50%) y diabetes mellitus (4.4%)67.

El análisis del efecto de la monoterapia con EEC sobre los eventos mayores evaluados en el WHI fue publicado recientemente68. En 10 739 mujeres posmenopáusicas con histerectomía previa, asignadas de forma aleatoria a recibir tratamiento con 0.625 mg de EEC o placebo, no se encontró ningún efecto sobre la incidencia de EAC (RR: 0.91; IC 95% 0.75-1.12) durante un periodo de seguimiento promedio de 6.8 años. Sin embargo, el incremento en la incidencia de EAC observado de forma temprana en mujeres que recibieron régimen combinado de estrógenos y progestágeno fue menos pronunciado en las mujeres con monoterapia con estrógenos. Adicionalmente, se encontró un incremento del riesgo de enfermedad cerebrovascular en las mujeres incluidas en el grupo de tratamiento comparado con el grupo placebo (RR: 1.39; IC 95%: 1.10-1.77).

Estudios prospectivos observacionales en mujeres con historia previa de EAC han mostrado una disminución en la mortalidad y mejoría en la expectativa de vida entre usuarias de TES comparado con mujeres no usuarias69,70.

En un análisis retrospectivo de 2.489 participantes del Nurse’s Health Study en quienes se documentó EAC o IAM previo, se evidenció una reducción del riesgo de recurrencia del evento en 35% (IC 95%: 0.45- 0.95) asociada al uso de THS después de u seguimiento de hasta 20 años 71. Sin embargo, el uso de THS a corto plazo (menos de un año) se asoció con un ligero incremento del riesgo de recurrencia de eventos coronarios comparado con mujeres no usuarias. Resultados similares fueron encontrados en un estudio que incluyó 114,724 mujeres mayores de 55 años y antecedente personal confirmado de IAM quienes habían iniciado THS para la prevención de osteoporosis y tratamiento de síntomas propios de la menopausia72. En mujeres posmenopáusicas que fueron a un procedimiento invasivo de intervención coronaria percutánea electiva, también se observó una mejoría en la sobrevida (93% vs. 75%) y una menor recurrencia de eventos cardiovasculares (12% vs. 35%) en el grupo de usuarias de THS comparado con el grupo de no usuarias73.

Dichos resultados fueron replicados posteriormente por otros grupos74,75 con un efecto similar observado en mujeres que fueron sometidas a cirugía de revascularización miocárdica con puentes coronarios76.

El estudio Heart and estrogen/progestin Replacement Study (HERS) fue el primer ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en mujeres postmenopáusicas con EAC documentada para evaluar la eficacia y seguridad de la THS sobre la recurrencia de eventos cardiovasculares. Un total de 2 763 mujeres fueron incluidas con una edad promedio de 67 ± 7 años y con factores de riesgo cardiovasculares como diabetes (18%), sobrepeso (55%) y tabaquismo (13%). La THS con EEC y AMP no mostró efecto sobre la prevención de eventos coronarios recurrentes después de un periodo de tratamiento de 4.1 años77. Similar a otros reportes, durante el primer año de tratamiento la incidencia de eventos coronarios en el grupo tratado se incrementó más del 50%, con una tendencia a la disminución luego del primer año de terapia. Sin embargo, en un análisis más reciente de esta cohorte con un seguimiento de 6.7 años (HERS II) no se encontró ningún efecto benéfico sobre la incidencia de EAC de la THS relacionado con el tiempo de uso78.

Después de 3.2 años de seguimiento, no se encontraron diferencias en la progresión de aterosclerosis coronaria en el grupo con THS comparado con el grupo de placebo79. En el Women´s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial (WELL-HART) no se encontró ningún efecto benéfico del tratamiento con 17ß-estradiol solo o combinado con AMP sobre la progresión de aterosclerosis coronaria en 226 mujeres posmenopáusicas con una edad promedio de 63.5 años, después de un periodo de seguimiento promedio de 3.3 años80. Igualmente, el Women´s Angiographic Vitamin and Estrogen Trial (WAVE) no encontró diferencias  en los resultados angiográficos de 423mujeres menopáusicas con EAC documentada, después de un periodo de 2.8 años de tratamiento con THS comparado con placebo81. Otros estudios menores han replicado estos resultados. Destacamos que en todos estos ensayos clínicos las mujeres incluidas presentaban una edad avanzada82,83.

Por otro lado, en estudio mujeres posmenopáusicas incluidas en el Women´s Estrogen for Stroke, quienes presentaron un episodio previo de enfermedad cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, no se observó ningún efecto benéfico sobre la recurrencia de enfermedad cerebrovascular o reducción de mortalidad entre las mujeres que recibieron 17ß-estradiol, luego de un seguimiento promedio de 2.8 años, e incluso se observó un incremento significativo en la mortalidad y recurrencia de eventos cerebrovasculares en los primeros seis meses de tratamiento84.

Mientras en los estudios observacionales se demostró un efecto benéfico de la THS sobre la incidencia y recurrencia de eventos cardiovasculares con reducción de mortalidad debida a ECV, los ensayos clínicos demostraron un efecto deletéreo sobre la función cardiovascular. Varios argumentos se han propuesto para explicar esta controversia, tales como: diferencias metodológicas que incluyen sesgos por factores de confusión, adherencia a tratamiento, pobre capacidad para detectar efectos a corto plazo, diferencias en los regímenes de tratamiento, factores biológicos, diferencias en las características de las participantes85.

Recientemente nosotros, y como discutimos anteriormente45, demostramos en un ensayo clínico, randomizado, cruzado, controlado con placebo que incluyó mujeres menopáusicas histerectomizadas, sanas sin factores de riesgo cardiovascular, la existencia de un efecto relacionado con la edad de inicio de la TES sobre la función endotelial. Así un aumento en las concentraciones plasmáticas de nitritos y nitratos después de la TES fue observado en todas las mujeres estudiadas, pero la mejoría en la función endotelial evaluada por VMF fue observada solamente en las mujeres menopáusicas más jóvenes. Estas diferencias relacionadas con la edad en la VMF en respuesta a TES podría explicar las contradicciones entre los estudios observacionales que iniciaron la THS temprano en mujeres jóvenes y los ensayos clínicos que incluyeron mujeres en edad avanzada y en un alto porcentaje con factores de riesgo cardiovascular concomitantes. Estos resultados sugieren que cuando la TES es iniciada de forma temprana en la mujer posmenopáusica, el endotelio permanece sensible a los efectos protectores vasculares de los estrógenos. Adicionalmente en mujeres con algún antecedente de enfermedad cardiovascular con evidencia clínica o subclínica, la THS puede incrementar la morbilidad debida a ECV.

Producto del consenso de un panel de expertos de la American Heart Association (AHA), recientemente se publicaron algunas guías basadas en la evidencia para el manejo preventivo de ECV en la mujer adulta. Con respecto al uso de terapia hormonal se recomienda que la terapia combinada de estrógenos más progestágenos o algunas otras formas de THS (por ejemplo régimen hormonal con estrógenos solos) no debería ser indicada como una medida de prevención primaria de ECV en mujeres posmenopáusicas (recomendación clase III, Nivel C)86. De forma similar, la oficina de Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) apoya la iniciativa de no recomendar la THS como medida de prevención primaria ni secundaria de ECV. Las indicaciones actuales de THS son las mismas que fueron inicialmente aprobadas por la FDA, es decir  para el manejo de síntomas propios de la menopausia como sofocos, sudoración nocturna y resequedad vaginal recomendando su uso a la dosis eficaz más baja y durante el tiempo más corto que logre el control de los síntomas87. Algunas sociedades profesionales han acogido dichas recomendaciones y proponen  que el uso de la THS debe realizarse bajouna estrecha interacción médico-paciente donde se sopesen riesgos y beneficios potenciales del tratamiento de frente al control de la sintomatología propia de la menopausia88,89.