REVISTA DE MENOPAUSIA 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Fitoestrógenos. Estado actual de sus beneficios
 

CLELIA H. MAGARIL*
* Hospital del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires “Dr. J. M. Ramos Mejía”, Argentina. Universidad Nacional de Buenos Aires.

RESUMEN

El síndrome climatérico afecta significativamente a la mujer en su transición a la menopausia y aún mucho  después de ella, por el impacto negativo que producen estos cambios en la calidad de vida. Los síntomas que la acompañan motivan la consulta en aproximadamente el 75% de los casos, fundamentalmente por sofocos, sudores nocturnos y nerviosismo, cambios en el estado de ánimo y en el ritmo del sueño. Estos síntomas  invalidan a la mujer en sus roles familiar, social y laboral, generando una incapacidad para convivir con esta  alteración de la esfera psicoafectiva. Universalmente, el 50% de estas mujeres requieren asistencia médica, justamente por la relevancia que adquieren estos síntomas en su vida, y en más del 20% de los casos éstos persisten aún 5 a 10 años después de la menopausia. La elegibilidad del tratamiento debería tener en cuenta  que las prioridades son diferentes para la paciente y para el médico: para los médicos lo prioritario es la salud cardiovascular, la osteoporosis (OP) y, por último, los síntomas vasomotores (SVM). Para la mujer lo primero son sus SVM, en segunda instancia la OP y, a veces, les preocupa su salud cardiovascular. Sabemos el papel preponderante que cumple la terapia hormonal de reemplazo (TH), no sólo en la prevención de enfermedades crónicas como la OP, sino en el alivio de los SVM y el síndrome climatérico en general, pero, después de los resultados obtenidos por el Women’s Health Initiative, muchas mujeres optaron por abandonar la TH y otras, quienes ya habían cumplido más de 5 años en TH, fueron instruidas por sus médicos para dejar estos tratamientos. Estas situaciones, sobre todo cuando las pacientes padecen síntomas en la transición de la menopausia, nos obligan a ampliar nuestro vademécum terapéutico, para indicar tratamientos que alivien estos malestares. Es aquí donde las medicinas “alternativas”, encuentran su mayor y mejor indicación.

Palabras clave: síntomas vasomotores, terapia hormonal de reemplazo, fitoestrógenos.

 

ABSTRACT

Climateric symptoms affect women during their transition to menopause and many the times, negatively affect their quality of life. Vasomotor symptoms frequently need medical advice, usually for hot flashes, night sweats, nervousness, mood changes and sleep disorders, since they usually affect their family, social and working roles. In selecting treatment options for climateric symptoms, doctors need to keep in mind that priorities differ for him, whose main concerns are osteoporosis and cardiovascular disease. On the contrary, for the patient herself, vasomotor symptoms are much more important and bothersome. Traditionally, HRT has played a very important role for the management of vasomotor symptoms, however, different side effects and the possible increase in breast cancer risk among HRT users, have recently limited its use for such a purpose. As a result, several new and old alternative medicines have gained recent interest among scientific communities for the treatment of vasomotor symptoms during menopause. Among them, phytoestrogens offer a very interesting option. Here we discussed various aspects of these compounds.

Key words: vasomotor symptoms, hormone replacement, therapy, phytoestrogens.

Fitoestrógenos

¿Qué son los Fitoestrógenos(FES)?, es una pregunta que todo el mundo se hace. Los FES son moléculas de origen vegetal, presentes como componentes dietarios en más de 300 plantas, con variadas propiedades biológicas. Entre ellas, la más evidente y conocida es la de comportarse como estrógenos débiles. De hecho, esta propiedad es la que da nombre a estas sustancias (del griego phyton: vegetal, estrógeno: acción estrogénica). Sin embargo, estas acciones van más allá de la de considerarlos sólo estrógenos débiles1. Su uso data de la antigüedad y han sido usadas por siglos, como la tradicional medicina china, con un renacimiento en el siglo XX. Desde 1927 se conoce que los extractos de algunas plantas muestran actividad estrogénica2. En ese momento se iniciaba el conocimiento sobre las funciones fisiológicas de los estrógenos en los mamíferos.

En 1931, fue Walz quien descubrió que los alimentos ricos en soja tiene un alto contenido de sustancias con acción estrogénica (isoflavonas). Hasta 1940, la farmacopea americana era un compendio de drogas vegetales, pero con el advenimiento de monodrogas sintéticas luego de la 2ª guerra mundial declinó rápidamente su uso. Recién en 1946 se identificó la acción biológica de estos compuestos, luego de la observación de la esterilidad que sufría un grupo de ovejas en Australia, la cual había sido motivada por el consumo de un forraje llamado Trifolium  subterraneum, compuesto en gran parte por isoflavonas, sobre todo equol. En 1973 Utian dió a conocer los resultados de un compuesto estrogénico no esteroideo llamado inicialmente “P1496” y luego conocido como ipriflavona, el cual resultó ser un FES3. Sin embargo, el conocimiento más profundo arranca con Axelson, en 19824 y Setchell5 en 1984, quienes identificaron isoflavonas en la orina de humanos. El Instituto Nacional Americano de Salud ha incluido los FES entre las cinco categorías de medicinas complementarias y alternativas (CAM, Complementary Alternative Medicine), como terapias biológicas que usan sustancias encontradas en la naturaleza, considerando que una hormona natural es, esencialmente, derivada de una fuente biológica. El término “natural” dado a los FES, ha adquirido un cierto prestigio entre las consumidoras, pero recordemos que los estrógenos conjugados equinos son también considerados “naturales” por su origen animal. Sin embargo, no son “bioidénticos” por su diferente composición molecular y estructura.

Al mismo tiempo, muchas hormonas sintéticas son “bioidénticas”, pero no “naturales”6.

Varios estudios epidemiológicos indican el uso frecuente de medicinas alternativas en mujeres postmenopáusicas. Un estudio sueco, con más de 6000 mujeres, muestra que: mientras el 21% reciben terapia hormonal, 42% reciben tratamientos naturales, y que el 20% de las mujeres entre 50-55 años alguna vez las usaron7, y más del 10% de las mujeres en USA prefieren estas medicinas naturales para el alivio de los síntomas climatéricos8. Los FES son compuestos difenólicos que se encuentran en una gran variedad de plantas, especialmente cereales, semillas (sobre todo de soja), legumbres, hortalizas y raíces. También en bebidas como el vino tinto, que contiene resveratrol (protector cardiovascular), la cerveza y el whisky9- 10. Podríamos afirmar que es casi imposible no consumir en la dieta FES, de una u otra fuente1. Las sustancias simples de los FES son de distintos tipos bioquímicos: las isoflavonas, de los cuales genisteína y daidzeína son los más importantes componentes, además del equol, junto con los lignanos (enterolactona, enterodiol) y los coumestanos. Las lactonas son las menos importantes, al igual que los cumestanos (cumestrol), cuya fuente principal la constituyen las coles, la alfalfa y los forrajes de uso animal. Por el contrario, los lignanos son los que siguen en importancia a las isoflavonas: están  ampliamente difundidos en los cereales como trigo y cebada, lúpulo, arroz, centeno, frutas (cerezas, peras) y casi todos los vegetales, pero la mayor concentración se encuentra en las semillas de lino. Las más importantes son las isoflavonas, presentes, sobre todo, en las legumbres: lentejas, garbanzos, guisantes, soja, en donde se encuentra la mayor concentración. Los derivados de la semilla de soja (harina, leche, tofú), contienen las más altas concentraciones de isoflavonas, así como los brotes o la salsa, contienen pocas isoflavonas1, 11-12.

Los FES son fenoles tetracíclicos, semejantes en su estructura a los estrógenos, y biológicamente activos, los cuales se forman por conversión metabólica en el tracto gastrointestinal13. Son mayormente absorbidos como glicósidos (azúcares precursores) y metabolizados por las bacterias intestinales a su componente activo, aglicanos, y se excretan, casi sin cambios, por orina y heces. Las tres isoflavonas principales, genisteína, daidzeína y gliciteína, provienen de sus precursores glicosilados (genistín, daidzín y glicitín, respectivamente).

La activación de la forma activa no glicosilada, desde la inactiva glicosilada, se produce por acción de las glicosidasas presentes en las bacterias de la flora intestinal.

Mecanismos de acción

Los mecanismos de acción de los FES son variados y no sólo relacionados con su acción estrogénica1, lo cual le confiere otras propiedades suplementarias, sobre todo válido para las isoflavonas. Tienen capacidad de competir con el receptor estrogénico (RE) sobre todo beta (100 000 veces más que con el alfa) y con el receptor de progesterona, con marcadas diferencias en la bioactividad14, lo que les confiere un perfil similar al de los Serms, o sea, a los moduladores selectivos del receptor estrógenico (“fitoserms”)15. Son sustancias “estrógeno-símiles”, estructural y funcionalmente similares al 17 beta estradiol16. La acción sobre el RE es común a todos los FES y su acción estrogénica débil no es igual para todos, resultando en diferentes potencias estrogénicas, las cuales han sido medidas en cultivos de células humanas en relación al estradiol. Si bien las isoflavonas no tienen la estructura típica de los estrógenos esteroides, tienen alguna característica estructural común con los estrógenos, la cual es la responsable de su capacidad de activar los RE. La afinidad con el RE beta es fundamental para comprender la acción sobre los diferentes tejidos. Con relación a su efecto antioxidante, es un mecanismo conocido de las isoflavonas, con una capacidad protectora de las membranas celulares, de las mutaciones genéticas y de la oxidación de las LDL, previa a la formación de la placa de ateroma17. Por ejemplo, la inhibición enzimática de la genisteína, la isoflavona más importante, se expresa por la inhibición de la familia de las quinasas (TPK), los cuales son su transductor de señal específica entre los receptores de los factores de crecimiento, de las topoisomerasas del ADN I y II y de las quinasas ribosómicas. Dado que algunas de estas enzimas participan de las mitogénesis, de la regulación del ciclo celular y de la vida celular, se comprende su participación en la inhibición de la replicación celular (por ejemplo, de células tumorales), hecho que se suma al de ser moduladoras de los factores de crecimiento: factor de crecimiento epidérmico, factor transformante del crecimiento, factor derivado de las plaquetas y factores “insuline-like”, entre otros. Además, se conoce la acción inhibidora de la genisteína sobre la angiogénesis, acción importante en la reducción de metástasis tumorales. Las isoflavonas son excelentes reductores del LDL colesterol, tal vez por un aumento de los receptores hepáticos para la LDL (“up- egulation”) y, al mismo tiempo, al disminuir la actividad de la enzima convertidora 7-α-hidroxilasa, inhibirían la síntesis de colesterol endógeno.

Acción biológica

La acción de los FES es muy variada. Actúan en diferentes síndromes, tanto en las mujeres como en los varones. De hecho, permanentemente se publican trabajos con FES, encontrándose nuevas aplicaciones efectivas como: propiedades antimicrobianas, anticarcinogenéticas y antiinflamatorias. Actualmente estamos en condiciones de afirmar que los FES, por lo menos algunos de ellos, son efectivos en el alivio de los síntomas vasomotores del climaterio, léase sofocos, sudoración nocturna, dificultad en conciliar el sueño (“efecto dominó”), incapacidad para convivir con estos síntomas, sobre todo en la esfera psicoafectiva, o sea, en la mejoría de la calidad de vida. Al mismo tiempo, numerosas publicaciones demostraron su efecto protector sobre la masa ósea, la disminución de la eliminación del calcio urinario unido a proteína vegetal y la mejoría de algunos factores de riesgo cardiovascular, como el perfil lipídico.

No se mencionan en este trabajo las acciones antitumorales, por considerar que aún no existe suficiente evidencia científica que avale su aplicación clínica. Algunos estudios in vitro sobre cultivos de células de carcinoma endometrial humano, han mostrado una bioactividad muy baja si se la compara con el 17ß estradiol, aun cuando tienen atributos comparables sobre tejidos biológicos llauco “target”. Tienen débil afinidad con la SHBG, lo cual deja altas concentraciones de FES libres circulantes en plasma.

Efectos sobre el ciclo sexual

La literatura avala el conocimiento de que las dietas orientales, ricas en soja, pueden actuar sobre el ciclo sexual femenino a través de distintos mecanismos por los cuales se ha visto una acción de alargamiento del ciclo (sobre todo en mujeres japonesas), sin afectar la ovulación ni la fecundación. Otros autores han observado un aumento de la síntesis de SHBG19 in vitro y la disminución de estrona y estradiol en fase lútea20. Algunos de estos hallazgos se podrían relacionar con una acción agonista estrogénica hipotalámica, con acción inhibidora de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), y por lo tanto, de las GTH y de los esteroides ováricos. La liberación pulsátil de LH se vería entonces modificada y algunos FES (ej. Cimicifuga racemosa) podrían disminuir, por este mecanismo, la pulsatilidad de la LH asociada a los sofocos.

Efectos sobre el síndrome climatérico

Los efectos clínicos de los FES sobre los síntomas menopáusicos, respecto a la disminución de los SVM, parte del conocimiento de que las mujeres en Malasia, China, Singapur y Japón, teniendo dietas con alto contenido de FES, refieren menor sintomatología menopáusica, comparadas con Europa o USA. Estudios comparativos de mujeres de Japón y Manitoba  (distrito rural de Canadá) demostraron grandes diferencias en la incidencia de síntomas vasomotores (SVM) en las fases pre, peri y postmenopáusicas21. Otras publicaciones coinciden  en la disminución de SVM (disminución significativa de un 40% para Murkies)22, con el uso diario de harina de soja y de semilla de trigo, ambos con alto contenido en lignanos23, y tanto Albertazzi24, como Brzezinski25 encontraron disminución de la sintomatología menopáusica a las 12 semanas de tratamiento con proteína de soja.

Acción sobre el tracto genital

Con respecto a la acción de los FES en el aparato genital los hallazgos son contradictorios. Algunos autores encontraron efecto estrogénico sobre el epitelio vaginal, medidos por cambios en el índice cariopicnótico, mientras que otros autores no observaron lo mismo.

A nivel experimental Cline no encontró efectos estrógenicos, así como tampoco Tansey o Baird, pero en relación al efecto sobre el endometrio los autores parecerían coincidir en la escasa o nula acción proliferativa de los FES sobre éste (de hecho, es menor la incidencia de cáncer de endometrio en poblaciones con dietas ricas en isoflavonas), como lo demuestran algunos estudios prospectivos en humanos midiendo grosor endometrial por ecografía transvaginal o por histología26-27. Este hecho podría encontrar su explicación en la afinidad de los FES con el receptor estrogénico ß y la presencia de receptor α en el endometrio, por lo cual no actuarían sobre el mismo. Tal vez este mismo hecho en la mama explicaría la menor incidencia de cáncer de ésta en las mujeres con dietas ricas en isoflavonas.

Efectos sobre el hueso

También se les atribuye un efecto positivo sobre la masa ósea. La incidencia de fracturas por OP es menor en Oriente que en los países occidentales. Esta diferencia ha sido atribuida, en gran parte, a las dietas ricas en soja28, pero algunos estudios demuestran su eficacia en el mantenimiento de la masa ósea: en un estudio prospectivo, doble ciego, a 6 meses, en 66 mujeres a quienes se les administró una dieta enriquecida en proteína de soja, la absorciometría de doble fotón (DXA) mostró un aumento significativo en la densidad mineral (BMD) en columna lumbar, comparadas con las que no recibieron esta dieta29. Estos resultados fueron comprobados en estudios experimentales y en otros estudios clínicos (Wuttke W, estudio doble ciego controlado, con Cimicifuga Racemosa), los cuales coinciden en que los FES son efectivos en reducir el riesgo de OP en la menopausia. Algunos autores sospechan otros mecanismos de acción tales como inhibición de la actividad osteoclástica y, por lo tanto, potencial acción antiresortiva (por su acción estrogénica)30. Agnusdei demostró que la administración de ipriflavonas (600 mg/día) previene la pérdida ósea en radio distal en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas y, a su vez, encontró que la ipriflavona sintética inhibe el reclutamiento osteoclástico. Otros estudios prospectivos, aleatorizados y doble ciego, demostraron la efectividad de ipriflavona en el mantenimiento de masa ósea31-32. Un trabajo recientemente publicado por Alekel, quizás el de más calidad en el tema, es un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego, en mujeres perimenopáusicas a quienes se les administraron 80.4 mg de isoflavonas al día durante 24 semanas, el cual comprobó que disminuyeron la pérdida de masa ósea en columna y mejoraron los N-telopéptidos terminales y la fosfatasa osteo específica (FAO)33.

 

 

 
 

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